Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil Aurovitas

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji (Kod ATC: G04BE08). Preparat jest dostępny w postaci jasnożółtych, owalnych tabletek powlekanych z oznaczeniem „20” na jednej stronie i „TL” na drugiej stronie o rozmiarze 13,3 mm x 7,7 mm, zawierających 20 mg substancji czynnej tadalafil.¹²

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Podczas stymulacji seksualnej, która powoduje miejscowe uwolnienie tlenku azotu, zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. To z kolei wywołuje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co skutkuje erekcją. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.³

Rezultat działania farmakodynamicznego

Badania in vitro potwierdziły, że tadalafil jest wysoce selektywnym inhibitorem PDE5. Fosfodiesteraza typu 5 to enzym występujący w mięśniach gładkich ciał jamistych, a także w naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Siła działania tadalafilu na PDE5 znacząco przewyższa jego wpływ na inne fosfodiesterazy.⁴

Selektywność tadalafilu względem PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz przedstawia się następująco:

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach) ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>5}
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta wybiórczość jest istotna klinicznie, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>6}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁷
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10 ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>8}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów w celu oceny czasu działania tadalafilu. Wykazano, że lek istotnie statystycznie poprawia jakość erekcji i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia. Co ważne, pozytywny efekt terapeutyczny pojawia się już po 16 minutach od zażycia leku.⁹

Wpływ na układ krążenia

W badaniach u zdrowych ochotników tadalafil, w porównaniu z placebo, nie wykazywał istotnej różnicy w działaniu na ciśnienie tętnicze. Obserwowano następujące zmiany:

• W pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 1,6/0,8 mm Hg¹⁰
• W pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 0,2/4,6 mm Hg¹¹

Lek nie wpływał również w sposób istotny na częstość akcji serca.¹²

Wpływ na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, wykorzystując 100-kolorowy test Farnswortha-Munsella, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego). Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach w widzeniu barw były rzadkie (<0,1%).<sup data-drug="Tadalafil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (13

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg¹⁴
• Dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg:
  • Jedno trwające 6 miesięcy¹⁵
  • Jedno trwające 9 miesięcy¹⁶

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że te zmiany najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Nie zaobserwowano wpływu na inne parametry, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁷

Badania skuteczności w populacji dorosłych pacjentów

Tadalafil był oceniany w różnych dawkach od 2 do 100 mg w 16 badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja charakteryzowała się:

• Różnym nasileniem zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)¹⁸
• Zróżnicowaną etiologią zaburzeń¹⁹
• Szerokim przedziałem wiekowym (21-85 lat)²⁰
• Zróżnicowaniem etnicznym²¹

Większość pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające przynajmniej przez okres 1 roku.²²

Wyniki badań skuteczności przedstawiają się następująco:

• W podstawowych badaniach w populacji ogólnej poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% w grupie placebo²³
• W zależności od nasilenia zaburzeń erekcji, poprawę erekcji po przyjęciu tadalafilu zgłosiło:
  • 86% pacjentów z zaburzeniami o łagodnym nasileniu (w porównaniu z 45% w grupie placebo)²⁴
  • 83% pacjentów z zaburzeniami o umiarkowanym nasileniu (w porównaniu z 42% w grupie placebo)²⁵
  • 72% pacjentów z zaburzeniami o ciężkim nasileniu (w porównaniu z 19% w grupie placebo)²⁶
• W podstawowych badaniach skuteczności, w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo²⁷

Badanie u pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji wywołanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo). Tadalafil istotnie wpłynął na poprawę erekcji w tej specyficznej populacji pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana według potrzeb pacjenta), w porównaniu z 17% w przypadku placebo.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności leczenia. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych z zastosowaniem tadalafilu, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.²⁹

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielano do jednej z trzech grup:

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała na dobę³⁰
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała na dobę³¹
• Grupa otrzymująca placebo³²

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (ang. 6 minute walk distance, 6MWD). Wyniki badania wykazały brak skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej:

Dodatkowo, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.³³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁴