Interakcje leku
Tadalafil Aristo 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W poniższej sekcji przedstawiono szczegółowe informacje na temat interakcji tadalafilu (substancji czynnej produktu Tadalafil Aristo) z innymi produktami leczniczymi oraz substancjami. Należy zauważyć, że badania interakcji przeprowadzono stosując dawkę 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Ponieważ niektóre badania obejmowały wyłącznie dawkę 10 mg, nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Selektywne inhibitory tego izoenzymu mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tadalafilu:

• Ketokonazol (200 mg/dobę) – zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a stężenie maksymalne (Cmax) o 15%²
• Ketokonazol (400 mg/dobę) – zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%³
• Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę) – inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) dwukrotnie, bez wpływu na Cmax⁴

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz inhibitorami CYP3A4 takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, ponieważ można oczekiwać zwiększenia stężenia tadalafilu w osoczu. W rezultacie może nastąpić zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.⁵

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje potencjalna możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania działania nośników.⁶

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu:

• Ryfampicyna (induktor CYP3A4) – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podawanego samodzielnie w dawce 10 mg⁷
• Inne induktory CYP3A4 takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina mogą również zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu krwi⁸

Zmniejszenie ekspozycji na tadalafil może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności terapeutycznej, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany.⁹

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego względu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci.¹⁰

Interakcje tadalafilu z azotanami utrzymują się przez ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Jeżeli pacjent przyjmuje tadalafil w dawce 2,5-20 mg, a ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów w sytuacji zagrażającej życiu, powinno upłynąć co najmniej 48 godzin od przyjęcia tadalafilu przed podaniem azotanów. W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim z monitorowaniem czynności układu krążenia.¹¹

Produkty lecznicze obniżające ciśnienie tętnicze krwi

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. To działanie utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.¹²

W badaniach z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno rozpoczynać się od najmniejszej dawki tadalafilu z jej stopniowym dostosowywaniem.¹³

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania produktów leczniczych obniżających ciśnienie tętnicze przez tadalafil. Badano główne grupy przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, takie jak:

• Leki blokujące kanały wapniowe (np. amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (np. enalapryl)
• Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (np. metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (np. bendrofluazyd)
• Leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, w monoterapii lub terapii skojarzonej)¹⁴

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków.¹⁵

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących kilka produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego podczas ambulatoryjnych wizyt kontrolnych były zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości z nich nie występowały objawy hipotensji.¹⁶

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki obniżające ciśnienie tętnicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne – patrz powyżej) jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze lub bez nich. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.¹⁷

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹⁸

Inhibitory 5-α-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁹

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (o 3,5 uderzeń na minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Chociaż efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych produktów leczniczych.²⁰

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można spodziewać się również w przypadku doustnego podania terbutaliny, choć kliniczne następstwa tego zjawiska nie są znane.²¹

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Dodatkowo, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem.²²

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc. lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.²³

Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, że tadalafil mógłby w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁵

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny lub R-warfaryny (substraty CYP2C9), jak również nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²⁶

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²⁷

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²⁸

Tabela interakcji tadalafilu