Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil Aristo należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Substancja czynna – tadalafil – charakteryzuje się specyficznym działaniem farmakodynamicznym, selektywnie wpływając na mechanizmy erekcji poprzez hamowanie określonych enzymów, co przekłada się na jego wysoką skuteczność kliniczną w leczeniu zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Jego działanie opiera się na blokowaniu rozkładu cGMP, co prowadzi do zwiększenia stężenia tego związku w ciałach jamistych prącia. Proces ten rozpoczyna się, gdy stymulacja seksualna powoduje miejscowe uwolnienie tlenku azotu. Wzrost stężenia cGMP skutkuje relaksacją mięśni gładkich i zwiększonym napływem krwi do tkanek prącia, co w efekcie prowadzi do erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w porównaniu z innymi izoformami tego enzymu. PDE5 występuje głównie w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Specyficzność działania tadalafilu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}
• Ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego), co ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa kardiologicznego leku^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}
• Około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych), co wyjaśnia minimalne ryzyko zaburzeń widzenia⁵
• Ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>6}

Ta wysoka selektywność enzymatyczna tłumaczy zarówno skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, jak i jego korzystny profil bezpieczeństwa, szczególnie w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku.⁷

Wpływ na układ krążenia

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na parametry hemodynamiczne w porównaniu z placebo. Zmiany ciśnienia tętniczego były minimalne i obejmowały:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego o 1,6 mm Hg i rozkurczowego o 0,8 mm Hg⁸
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego o 0,2 mm Hg i rozkurczowego o 4,6 mm Hg⁹

Co istotne, tadalafil nie wpływał w sposób znaczący na częstość akcji serca, co potwierdza bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe leku.¹⁰

Wpływ na narząd wzroku

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały istotnych zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego i zielonego) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6, enzymu istotnego dla funkcji siatkówki. W badaniach klinicznych doniesienia dotyczące zmian widzenia barw były rzadkie (występowały u mniej niż 0,1% pacjentów), co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo leku w zakresie wpływu na narząd wzroku.<sup data-drug="Tadalafil Aristo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy korzystaniu ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (11

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy dedykowane badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę:

• Jedno badanie z dawką 10 mg stosowaną codziennie przez 6 miesięcy¹²
• Jedno badanie z dawką 20 mg stosowaną codziennie przez 6 miesięcy¹³
• Jedno badanie z dawką 20 mg stosowaną codziennie przez 9 miesięcy¹⁴

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników podczas stosowania tadalafilu, jednak uznano, że zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Istotne jest, że nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania

Przeprowadzono trzy dedykowane badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów, które oceniały czas działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Badania te wykazały:

• Istotną statystycznie poprawę erekcji oraz zdolności do odbycia udanego stosunku płciowego w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku¹⁶
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawiała się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu, w porównaniu z placebo¹⁷

Badania skuteczności

Tadalafil był oceniany w 16 różnych badaniach klinicznych obejmujących szeroką populację pacjentów z zaburzeniami erekcji:

• Przebadano łącznie 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim)¹⁸
• Badania objęły pacjentów w różnym wieku (21-85 lat), różnego pochodzenia etnicznego oraz z zaburzeniami erekcji o różnej etiologii¹⁹
• Większość badanych pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające przez co najmniej 1 rok²⁰

Wyniki badań potwierdziły wysoką skuteczność tadalafilu. W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach pacjentów:

• 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji (w porównaniu z 35% w grupie placebo)²¹
• Skuteczność leku wykazano u pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu:
  • 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 45% w grupie placebo)²²
  • 83% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 42% w grupie placebo)²³
  • 72% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 19% w grupie placebo)²⁴
• 75% stosunków płciowych w grupie pacjentów stosujących tadalafil było udanych w porównaniu z 32% w grupie placebo²⁵

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Przeprowadzono dedykowane 12-tygodniowe badanie oceniające skuteczność tadalafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego. W badaniu uczestniczyło 186 pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 – placebo). Wyniki jednoznacznie wykazały korzystny wpływ tadalafilu na poprawę erekcji w tej szczególnej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta), w porównaniu z 17% w przypadku placebo.²⁶

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), jednak nie wykazano skuteczności tadalafilu w tej populacji. Badanie miało następującą charakterystykę:

• Randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych²⁷
• Uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy²⁸
• Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, podczas którego pacjentów losowo przydzielano do grup otrzymujących:
  • Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
  • Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
  • Placebo²⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej:

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.³⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że lek nie jest wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.³¹