Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla gabapentyny zawartej w produkcie Symleptic obejmują szereg badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku.^{1}

Działanie rakotwórcze

W celu określenia potencjału rakotwórczego gabapentyny, przeprowadzono długoterminowe badanie trwające dwa lata, w którym związek ten podawano gryzoniom wraz z pożywieniem. W badaniu uczestniczyły myszy otrzymujące dawki 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę oraz szczury, którym podawano 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę. Analiza wyników wykazała statystycznie istotny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki, jednak tylko u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg/dobę). Warto podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych zwierząt było 10-krotnie wyższe niż stężenia obserwowane u ludzi przyjmujących 3600 mg leku na dobę.^{2}

Charakterystyka wykrytych nowotworów wskazuje, że były to zmiany o niskim stopniu złośliwości. Nie wpływały one na przeżywalność badanych zwierząt, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt z grupy kontrolnej. Znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.^{3}

Działanie mutagenne

Badania potencjału genotoksycznego gabapentyny nie wykazały działania mutagennego. Przeprowadzono szereg standardowych testów, zarówno w warunkach in vitro na komórkach bakterii i ssaków, jak i in vivo. Gabapentyna nie wykazywała działania mutagennego w testach bakteryjnych, nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków oraz nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.^{4}

Wpływ na płodność

W badaniach oceniających wpływ gabapentyny na płodność i rozrodczość u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych przy dawkach do 2000 mg/kg. Ta dawka około 5-krotnie przekracza maksymalną dawkę stosowaną u człowieka, wyrażoną w mg/m².^{5}

Działanie teratogenne

Badania teratogenności przeprowadzono na myszach, szczurach i królikach. Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych u potomstwa w porównaniu z grupą kontrolną przy zastosowaniu dawek do:

• 50-krotności dawki ludzkiej u myszy
• 30-krotności dawki ludzkiej u szczurów
• 25-krotności dawki ludzkiej u królików

Powyższe wartości odnoszą się do dobowej dawki u ludzi wynoszącej 3600 mg, co odpowiada czterokrotności, pięciokrotności i ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka, wyrażonej w mg/m².^{6}

Zaobserwowano jednak wpływ gabapentyny na rozwój płodowy u gryzoni. U myszy i szczurów przyjmujących wyższe dawki gabapentyny, stwierdzono opóźnienie kostnienia w obrębie czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych, co wskazuje na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły u:

• ciężarnych myszy otrzymujących doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/dobę w okresie organogenezy
• szczurów otrzymujących dawki 500, 1000 lub 2000 mg/kg przed kopulacją i przez cały okres ciąży

Wymienione dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m². Istotne jest, że nie stwierdzono działania teratogennego u potomstwa ciężarnych myszy, którym podawano niższą dawkę 500 mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka, wyrażonej w mg/m²).^{7}

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy:

• dawce 2000 mg/kg/dobę w badaniu płodności i ogólnej rozrodczości
• dawce 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym
• dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym

Dokładne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, ale mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Dawki te odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m².^{8}

Badania teratogenności przeprowadzono również na królikach, którym podawano dawki 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę w okresie organogenezy. Przy tych dawkach obserwowano zwiększoną częstość utraty płodu po zagnieżdżeniu. Stosowane dawki odpowiadają około 1/4 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m².^{9}

Podsumowanie danych przedklinicznych