Właściwości farmakodynamiczne leku

Gabapentyna, substancja czynna leku Symleptic, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpadaczkowe, oznaczonej kodem ATC: N03 AX12. Lek ten wykazuje złożone właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność w leczeniu padaczki.¹

Mechanizm działania

Mimo że gabapentyna pod względem budowy chemicznej wykazuje podobieństwo do neurotransmitera GABA (kwasu gamma-aminomasłowego), dokładny mechanizm jej działania nie został w pełni poznany. Istotne jest, że mechanizm działania gabapentyny różni się znacząco od innych substancji czynnych wchodzących w interakcję z synapsami GABA-ergicznymi, takich jak:²

• walproinian
• barbiturany
• benzodiazepiny
• inhibitory transaminazy GABA
• inhibitory wychwytu GABA
• agoniści GABA
• proleki GABA

Badania laboratoryjne in vitro z wykorzystaniem znakowanej gabapentyny pozwoliły scharakteryzować nowe peptydowe miejsce wiązania w tkance mózgowej szczura. Miejsce to zidentyfikowano między innymi w obrębie kory nowej i hipokampa, co może mieć istotny związek z przeciwdrgawkowym i przeciwbólowym działaniem gabapentyny oraz jej pochodnych strukturalnych. Szczegółowe badania wykazały, że miejscem wiązania gabapentyny jest podjednostka alfa2-delta kanałów wapniowych bramkowanych napięciem.³

Interakcje receptorowe

Istotną cechą farmakodynamiczną gabapentyny jest jej selektywność działania. W klinicznie istotnych stężeniach nie wiąże się ona w mózgu z innymi powszechnymi receptorami dla leków lub neurotransmiterów, w tym z:⁴

• receptorem GABAA
• receptorem GABAB
• receptorem benzodiazepinowym
• receptorem dla glutaminianu
• receptorem glicyny
• receptorem N-metylo-D-asparaginianu

W warunkach in vitro gabapentyna wykazuje odmienne właściwości w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, gabapentyna nie wchodzi w interakcje z kanałami sodowymi. W niektórych układach doświadczalnych in vitro substancja ta częściowo osłabia reakcje na agonistę glutaminianu N-metylo-D-asparaginian (NMDA), jednak efekt ten obserwuje się tylko przy stężeniach przekraczających 100 μM, których nie osiąga się w warunkach in vivo.⁵

Wpływ na neuroprzekaźnictwo

Gabapentyna wywiera niewielki wpływ na uwalnianie neurotransmiterów monoaminowych w badaniach in vitro. Natomiast, gdy podawana jest szczurom, zwiększa obrót GABA w kilku obszarach mózgu w sposób zbliżony do walproinianu sodu, choć efekt ten różni się w zależności od rejonu mózgu. Znaczenie tych mechanizmów dla działania przeciwdrgawkowego gabapentyny nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że gabapentyna szybko przenika do mózgu. Wykazuje ona działanie przeciwdrgawkowe w różnych modelach eksperymentalnych, zapobiegając napadom wywoływanym przez:⁷

• maksymalne elektrowstrząsy
• związki chemiczne wywołujące drgawki, w tym inhibitory syntezy GABA
• czynniki związane z genetycznymi modelami padaczki

Skuteczność kliniczna

Badania w populacji pediatrycznej

Ocena skuteczności gabapentyny była przedmiotem badań klinicznych w populacji pediatrycznej. W badaniu dotyczącym terapii dodanej w napadach częściowych u dzieci w wieku od 3 do 12 lat zaobserwowano widoczną, choć nieistotną statystycznie różnicę w odsetku pacjentów z 50% odpowiedzią na leczenie, na korzyść grupy otrzymującej gabapentynę w porównaniu z grupą placebo.⁸

Przeprowadzone dodatkowe analizy post-hoc dotyczące odpowiedzi na leczenie w zależności od wieku nie wykazały statystycznie istotnego wpływu wieku pacjenta na skuteczność terapii, zarówno gdy analizowano wiek jako zmienną ciągłą, jak i dychotomiczną (podział na grupy wiekowe 3-5 oraz 6-12 lat).⁹

Powyższe wyniki wskazują, że w badanej populacji pediatrycznej odsetek pacjentów z poprawą kliniczną (zmniejszenie częstości napadów padaczkowych o co najmniej 50%) był nieco wyższy w grupie leczonej gabapentyną niż w grupie placebo, jednak różnice te nie osiągnęły progu istotności statystycznej. W młodszej grupie wiekowej (<6 lat) odsetek odpowiedzi wynosił 23,5% w grupie gabapentyny wobec 19,0% w grupie placebo (p=0,7362), natomiast w grupie dzieci w wieku 6-12 lat odpowiedź uzyskano u 20,8% pacjentów leczonych gabapentyną i 17,2% otrzymujących placebo (p=0,5144).¹⁰