Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib Bluefish 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Bluefish

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania sunitynibu opierają się na szeregu badań toksykologicznych, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym trwających do 9 miesięcy, prowadzonych u szczurów i małp, zidentyfikowano kluczowe narządy docelowe, na które wpływa sunitynib. Efekty te obserwowano przy stężeniach osoczowych istotnych klinicznie i obejmowały:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z następującą martwicą i włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej w grasicy, śledzionie i węzłach chłonnych
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Narządy rozrodcze – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowe działania obserwowane w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej, oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) były prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne, większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.³

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało ocenione w testach in vitro i in vivo. Wyniki badań wskazują, że:⁴

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie oceniano potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁵

Działanie rakotwórcze

Potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu oceniano w kilku modelach zwierzęcych:⁶

Badania na myszach transgenicznych rasH2

• W jednomiesięcznym badaniu określającym zakres dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) podawanych doustnie u myszy transgenicznych rasH2, obserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę)
• W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę), przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka⁷

Badanie na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów, przy dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę podawanych w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>8}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)⁹

Znaczenie kliniczne dla ludzi obserwowanych nowotworów u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W specyficznych badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp zaobserwowano:¹¹

• Wpływ na płodność samic – atrezja pęcherzyków, zwyrodnienie ciałek żółtych, zmiany błony śluzowej macicy, zmniejszenie masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej
• Wpływ na płodność samców – zanik kanalików jądrowych, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach i zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹²

Wpływ na rozwój zarodków i płodów

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów charakteryzowała się:¹³

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

U królików obserwowano:¹⁴

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ teratogenny

Stosowanie sunitynibu powodowało zmiany rozwojowe u badanych zwierząt:¹⁵

• U szczurów – w okresie organogenezy przy dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych (przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi)
• U królików – obserwowano zwiększoną częstość występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu zbliżonych do poziomów klinicznych u ludzi oraz rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹⁶

Badanie rozwoju pre- i postnatalnego

W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę), zaobserwowano: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>17}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁸