Mechanizm działania sunitynibu

Sunitynib jest inhibitorem wielu receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach związanych z rozwojem nowotworów. Jego działanie farmakodynamiczne polega na hamowaniu licznych receptorów zaangażowanych w procesy wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz rozsiewu choroby nowotworowej z przerzutami. Badania farmakodynamiczne wykazały, że sunitynib hamuje receptory:¹

• płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• czynnika komórek pnia (KIT)
• kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3)
• czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

Należy podkreślić, że w testach biochemicznych i komórkowych wykazano, iż podstawowy metabolit sunitynibu charakteryzuje się działaniem podobnym do związku macierzystego.²

Skuteczność kliniczna w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Badanie fazy II z eskalacją dawki

Wstępne otwarte badanie II fazy z eskalacją dawki objęło 97 pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (z powodu oporności lub nietolerancji). U 55 pacjentów zastosowano dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2). W tym badaniu mediana czasu do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).³

Badanie fazy III – kontrolowane placebo

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy III kontrolowane placebo u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których wystąpiła progresja choroby w trakcie leczenia imatynibem. W badaniu 312 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej sunitynib w dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę według schematu 4/2, do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania.⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza (TTP). W ustalonej z góry analizie okresowej mediana TTP podczas stosowania sunitynibu wynosiła 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej i była istotnie statystycznie dłuższa niż w przypadku stosowania placebo – 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0).⁵

Różnica we wskaźniku przeżycia całkowitego (OS) była statystycznie istotna na korzyść sunitynibu ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Ryzyko zgonu było 2-krotnie większe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.⁶

Zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), po uzyskaniu pozytywnych wyników w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w analizie okresowej, badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.⁷

W analizie ostatecznej mediana TTP w grupie sunitynibu wynosiła 26,6 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1), a w grupie placebo 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0), z HR wynoszącym 0,339 (95% CI: 0,244; 0,472), p < 0,001. Mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 72,7 tygodnia (95% CI: 61,3; 83,0) u pacjentów otrzymujących sunitynib i 64,9 tygodnia (95% CI: 45,7; 96,0) u pacjentów otrzymujących placebo, z HR wynoszącym 0,876 (95% CI: 0,679; 1,129; p = 0,306).<sup data-drug="Sunitinib Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza ostateczna 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) 8

Skuteczność kliniczna w raku nerkowokomórkowym (MRCC)

MRCC u pacjentów wcześniej nieleczonych

Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu w porównaniu z interferonem alfa (IFN-α) u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni. 750 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej sunitynib w cyklach 6-tygodniowych (dawka 50 mg doustnie codziennie przez 4 tygodnie, następnie 2 tygodnie przerwy – schemat 4/2) lub do grupy otrzymującej IFN-α (dawki stopniowano od 3 do 9 milionów jednostek).⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS). W planowanej analizie okresowej stwierdzono statystycznie istotną przewagę sunitynibu nad IFN-α – mediana PFS w grupie leczonej sunitynibem wynosiła 47,3 tygodnia (11 miesięcy), a w grupie leczonej IFN-α 22,0 tygodnie (5,1 miesiąca). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,320; 0,539, p < 0,001).<sup data-drug="Sunitinib Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS. W planowanej analizie okresowej z przebiegu badania stwierdzono istotną statystycznie przewagę sunitynibu nad IFN-α, w omawianym badaniu mediana PFS w grupie leczonej sunitynibem wyniosła 47,3 tygodnia w porównaniu do 22,0 tygodnia w grupie leczonej IFN-α. HR wyniósł natomiast 0,415 (95% CI: 0,320; 0,539, p 10

Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) w ocenie badaczy wynosił 46% (95% CI: 41%; 51%) w grupie pacjentów stosujących sunitynib i 12,0% (95% CI: 9%; 16%) w grupie pacjentów stosujących IFN-α (p < 0,001).<sup data-drug="Sunitinib Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ostatecznej analizie ORR w ocenie badaczy wynosił 46% (95% CI: 41%; 51%) w grupie pacjentów stosujących sunitynib i 12,0% (95% CI: 9%; 16%) w grupie pacjentów stosujących IFN-α (p 11

Leczenie sunitynibem wiązało się również z dłuższym przeżyciem całkowitym (OS) w porównaniu z IFN-α. Mediana OS w grupie leczonej sunitynibem wynosiła 114,6 tygodnia (26,4 miesiące), a w grupie leczonej IFN-α 94,9 tygodnia (21,8 miesiąca), z HR wynoszącym 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510).¹²

W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące PFS i OS w populacji ITT, oceniane przez centralną pracownię radiologiczną.

MRCC po niepowodzeniu leczenia cytokinami

Przeprowadzono badanie II fazy u pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie cytokinami (interleukina-2 lub IFN-α). 63 pacjentów otrzymało dawkę początkową 50 mg sunitynibu według schematu 4/2. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR), który wyniósł 36,5% (95% CI: 24,7–49,6%). Mediana czasu do progresji (TTP) wyniosła 37,7 tygodnia (95% CI: 24,0; 46,4).¹³

Przeprowadzono również potwierdzające, otwarte badanie obejmujące jedną grupę 106 pacjentów z MRCC po niepowodzeniu leczenia cytokinami. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wyniósł 35,8% (95% CI: 26,8%; 47,5%). Mediany czasu utrzymywania się odpowiedzi (DR) i czasu przeżycia całkowitego (OS) nie zostały jeszcze osiągnięte w momencie zakończenia badania.¹⁴

Skuteczność kliniczna w nowotworach neuroendokrynnych trzustki (pNET)

Badanie fazy II w pNET

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu II fazy oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu w dawce 50 mg na dobę w monoterapii według schematu 4/2 u pacjentów z nieoperacyjnymi pNET. W kohorcie 66 pacjentów z wyspiakiem trzustki, odsetek odpowiedzi na leczenie (pierwszorzędowy punkt końcowy) wyniósł 17%.¹⁵

Badanie fazy III w pNET

Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z nieoperacyjnymi pNET. Pacjentów z udokumentowaną w ostatnich 12 miesiącach progresją choroby zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej sunitynib w dawce 37,5 mg raz na dobę w schemacie ciągłym (N = 86) lub do grupy placebo (N = 85).¹⁶

Głównym celem badania było porównanie przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) u pacjentów otrzymujących sunitynib z pacjentami otrzymującymi placebo. Stwierdzono klinicznie istotne wydłużenie PFS w przypadku stosowania sunitynibu. Mediana PFS wyniosła 11,4 miesiąca w grupie sunitynibu wobec 5,5 miesiąca w grupie placebo, z HR wynoszącym 0,418 (95% CI: 0,263–0,662), p = 0,0001.¹⁷

We wszystkich analizowanych podgrupach, w tym u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu układowemu oraz u pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu, stwierdzono współczynnik ryzyka (HR) na korzyść sunitynibu. Wśród 29 pacjentów z grupy sunitynibu i 24 pacjentów z grupy placebo, którzy nie byli wcześniej leczeni, HR dla PFS wyniósł 0,365 (95% CI: 0,156–0,857), p = 0,0156. U pacjentów wcześniej leczonych (57 w grupie sunitynibu i 61 w grupie placebo) HR dla PFS wyniósł 0,456 (95% CI: 0,264–0,787), p = 0,0036.¹⁸

W celu wykluczenia błędu systematycznego w dokonywanej przez badaczy ocenie PFS, przeprowadzono niezależną, zaślepioną, centralną ocenę wyników badań obrazowych (BICR), która potwierdziła istotną przewagę sunitynibu. Mediana PFS według BICR wyniosła 12,6 miesiąca (95% CI: 11,1; 20,6) w grupie sunitynibu i 5,8 miesiąca (95% CI: 3,8; 7,2) w grupie placebo, z HR wynoszącym 0,315 (95% CI: 0,181; 0,546), p = 0,000015.¹⁹

Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) nie były wystarczająco dojrzałe w momencie zamknięcia badania. Mediana OS wyniosła 20,6 miesiąca (95% CI: 20,6, NR [nie osiągnięto wartości]) w grupie sunitynibu, podczas gdy w grupie placebo nie osiągnięto mediany (95% CI: 15,5; NR). Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p = 0,0204, wskazując na istotną korzyść w zakresie przeżycia na rzecz sunitynibu. Odnotowano 9 zgonów w grupie leczonej sunitynibem i 21 w grupie placebo.²⁰

W wyniku przedwczesnego przerwania badania dane pacjentów odkodowano, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano dostęp do sunitynibu w odrębnym, otwartym badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego. Łącznie 59 spośród 85 pacjentów (69,4%) z grupy placebo przeszło do otwartego badania sunitynibu. Pięcioletnia obserwacja w przedłużonym badaniu wykazała współczynnik ryzyka dla OS wynoszący 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).²¹

Badanie fazy IV w pNET

Przeprowadzono międzynarodowe, wieloośrodkowe, jednoramienne badanie otwarte IV fazy, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z postępującą, zaawansowaną i (lub) przerzutową, wysoko zróżnicowaną i nieoperacyjną postacią pNET. Sunitynib w dawce 37,5 mg raz na dobę w sposób ciągły podawano 106 pacjentom (61 wcześniej nieleczonych i 45 otrzymujących sunitynib jako leczenie kolejnego rzutu). Mediana PFS oceniana przez badacza wynosiła 13,2 miesiąca zarówno w populacji ogólnej (95% CI: 10,9; 16,7) jak i w kohorcie wcześniej nieleczonej (95% CI: 7,4; 16,8).²²

Wpływ na jakość życia pacjentów

Ocena przy pomocy kwestionariusza EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) wykazała, że ogólna globalna jakość życia związana ze stanem zdrowia oraz 5 domen funkcjonowania (fizyczna, ról społecznych, poznawcza, emocjonalna i społeczna) były utrzymane u pacjentów leczonych sunitynibem w porównaniu z placebo, przy ograniczonych objawowych działaniach niepożądanych.²³

Badania u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u pacjentów pediatrycznych są ograniczone. Przeprowadzono kilka badań w tej populacji:

Badanie fazy I – guzy lite

Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu objęło 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów pediatrycznych (w wieku 3-17 lat) i 5 młodych dorosłych (18-21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie. Na pierwszym etapie badania zaobserwowano kardiotoksyczność ograniczającą wielkość dawki, co wpłynęło na zmianę protokołu badania i wykluczenie pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na terapie potencjalnie kardiotoksyczne.²⁴

Na drugim etapie badania, u pacjentów bez czynników ryzyka kardiotoksyczności, sunitynib był ogólnie dobrze tolerowany i możliwy do kontrolowania klinicznie w dawce 15 mg/m² pc. dobowo (maksymalna tolerowana dawka – MTD) według schematu 4/2. Nie uzyskano całkowitej ani częściowej odpowiedzi na leczenie. Stabilizację choroby obserwowano u 6 pacjentów (17%). Jeden pacjent z GIST przyjmujący dawkę 15 mg/m² pc. nie odniósł korzyści z leczenia.²⁵

Badanie fazy II – HGG i wyściółczak

Przeprowadzono otwarte badanie II fazy z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów pediatrycznych (3-16 lat) i 2 młodych dorosłych (18-19 lat) z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG) lub wyściółczakiem. Badanie zakończono przedwcześnie z powodu niemożności kontrolowania choroby. Mediana PFS wyniosła 2,3 miesiąca w grupie z HGG i 2,7 miesiąca w grupie z wyściółczakiem, a mediana OS odpowiednio 5,1 i 12,3 miesiąca.²⁶

Badanie fazy I/II – GIST

Badanie I/II fazy przeprowadzono u 6 pacjentów pediatrycznych z GIST (w wieku 13-16 lat), otrzymujących sunitynib w schemacie 4/2 w dawkach od 15 do 30 mg/m² pc. na dobę. Dostępne dane (obejmujące także 20 pacjentów z publikacji) wykazały, że leczenie sunitynibem spowodowało stabilizację choroby u 18 z 26 (69,2%) pacjentów z niepowodzeniem leczenia imatynibem lub jego nietolerancją (16 z 21 pacjentów) albo pacjentów de novo/po zabiegu operacyjnym (2 z 5 pacjentów). W badaniu fazy I/II obserwowano stabilizację choroby u 3 z 6 pacjentów oraz progresję u pozostałych 3.²⁷

Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji (PK) oraz analizę farmakodynamiczną (PK/PD) w zakresie ekstrapolacji farmakokinetyki i punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności sunitynibu u dzieci i młodzieży z GIST (w wieku 6-17 lat). Analiza wykazała, że młody wiek oraz drobniejsza budowa ciała nie wpływają negatywnie na reakcje organizmu w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa podczas ekspozycji na sunitynib w osoczu. Na stosunek korzyści do ryzyka sunitynibu głównie wpływa ekspozycja na lek w osoczu, a nie wiek czy rozmiar ciała pacjenta.²⁸

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sunitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerkowokomórkowego lub raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i nowotworu rabdoidalnego nerki) oraz w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych żołądka, jelit i trzustki (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka zwojowego płodowego i guza chromochłonnego nadnerczy).²⁹