Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały gruntownie zbadane w populacji 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym aspektem jest fakt, że charakterystyka farmakokinetyczna była podobna zarówno w grupie pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych uczestników badań, co wskazuje na przewidywalny profil leku niezależnie od populacji badanej.¹

Liniowa kinetyka dawki

Sunitynib wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg – zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i maksymalne stężenie (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Jest to istotna cecha z punktu widzenia przewidywalności efektów terapeutycznych przy modyfikacji dawkowania.²

Kumulacja leku i stan stacjonarny

Podczas wielokrotnego podawania sunitynibu obserwuje się zjawisko kumulacji – stężenie samego leku zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu nawet 7-10-krotnie. Stan równowagi dynamicznej (stężenie stacjonarne) dla sunitynibu i jego głównego metabolitu jest osiągany po 10-14 dniach terapii. W tym okresie łączne stężenie osoczowe substancji czynnej i metabolitu wynosi około 62,9-101 ng/ml, co odpowiada docelowemu stężeniu terapeutycznemu określonemu na podstawie badań przedklinicznych jako efektywne w hamowaniu fosforylacji receptorów in vitro oraz prowadzące do zahamowania wzrostu guza in vivo.³

Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek, co świadczy o jego istotnym udziale w efekcie terapeutycznym. Podczas stosowania wielokrotnych dawek według różnych schematów nie obserwowano znaczących zmian w parametrach farmakokinetycznych sunitynibu ani jego głównego metabolitu.⁴

Procesy ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja)

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku. Istotną cechą kliniczną jest brak wpływu pokarmu na biodostępność sunitynibu, co ułatwia stosowanie leku w codziennej praktyce i zwiększa komfort pacjenta.⁵

Dystrybucja

Sunitynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib jak i jego główny czynny metabolit wiążą się w znacznym stopniu z białkami osocza (odpowiednio 95% i 90%), niezależnie od stężenia leku. Objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu wynosi około 2230 L, co świadczy o bardzo dobrej penetracji leku do tkanek i przestrzeni pozanaczyniowej.⁶

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym sunitynibu jest biotransformacja przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Ta izoforma enzymatyczna katalizuje reakcję powstania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym również przy udziale CYP3A4.⁷

Ze względu na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów lub inhibitorów tego enzymu, gdyż może to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia leku w osoczu.⁸

Warto podkreślić, że sunitynib i jego główny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji metabolizowanych przez badane izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11), co wykazano na podstawie obliczonych in vitro wartości stałej Ki.⁹

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%) oraz w mniejszym stopniu przez nerki (16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów). W próbkach osocza, moczu i kału główne wykrywane związki to sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit, odpowiadające odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w badanych próbkach. Pozostałe metabolity zidentyfikowano w moczu i kale, ale generalnie nie były one wykrywane w osoczu.¹⁰

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 L/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji sunitynibu podanego zdrowym ochotnikom wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego głównego czynnego metabolitu dietylowego jest dłuższy i wynosi 80-110 godzin.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem dla BCRP (białka oporności raka piersi), transportera aktywnie usuwającego substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano interakcję między sunitynibem a gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Badanie to nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹²

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1, n=4; 50 mg/dobę w kohorcie nr 2, n=7, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Wyniki nie wykazały klinicznie istotnych interakcji, jednak ze względu na małą liczebność grup i znaczną zmienność osobniczą, wyniki należy interpretować ostrożnie.¹³

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie sunitynibu i jego głównego metabolitu. Całkowita ekspozycja na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby.¹⁴

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). W badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą 2,5-krotnie górną granicę normy, lub 5-krotnie górną granicę normy w przypadku, gdy zwiększenie to wynikało z przerzutów do wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie 42-347 ml/min. Dodatkowo, ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitynib Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie stwierdzono, że sunitynib i jego główny metabolit nie są eliminowane podczas hemodializy. Jednakże całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analizy demograficzne w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Płeć

Dane farmakokinetyczne wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak modyfikacji dawki początkowej.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbiorczych danych zebranych zarówno od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁰

Zastosowano analizę krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na kluczowe parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Wśród badanych czynników, wiek okazał się istotnie wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Analogicznie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²¹

Zintegrowana analiza populacyjna danych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania u dzieci z guzami litymi i 1 badanie u dzieci z GIST) potwierdziła, że wyjściowa powierzchnia ciała (BSA) stanowi istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²²

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że dawkowanie sunitynibu w populacji pediatrycznej w wysokości około 20 mg/m² pc. na dobę (w zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) powinno zapewnić ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²³

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano w razie potrzeby do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc., przy założeniu nieprzekraczania całkowitej dawki 50 mg/dobę, w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa stosowania u danego pacjenta.²⁴

Dodatkowo, zgodnie z publikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa wahała się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc., nieprzekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę.²⁵