Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Sunitinib Bluefish

W trakcie leczenia sunitynibem konieczne jest uwzględnienie szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które pozwolą na maksymalizację efektów terapeutycznych przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku oraz zalecanych środków prewencyjnych.¹

Interakcje lekowe z induktorami i inhibitorami CYP3A4

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, które mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności terapeutycznej. Podobnie, konieczne jest unikanie jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to powodować zwiększenie stężenia leku w osoczu i nasilenie działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia odbarwienia włosów lub skóry podczas terapii sunitynibem. Dodatkowo, mogą wystąpić inne objawy dermatologiczne, takie jak: suchość skóry, zgrubienie lub pękanie naskórka, pęcherze lub wysypka na dłoniach i podeszwach stóp. Zazwyczaj powyższe objawy mają charakter odwracalny i nie wymagają przerwania leczenia.³

Opisywano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia. Zgłaszano również ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM), zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), niekiedy ze skutkiem śmiertelnym.⁴

W przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów SJS, TEN lub EM (takich jak postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli diagnoza SJS lub TEN zostanie potwierdzona, leczenia sunitynibem nie wolno wznawiać. W niektórych przypadkach podejrzenia rumienia wielopostaciowego, pacjenci tolerowali ponowne rozpoczęcie leczenia mniejszą dawką po ustąpieniu reakcji skórnej, czasami przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

W trakcie stosowania sunitynibu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki w obrębie przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych i mózgu. Rutynowa ocena powikłań krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.⁶

Najczęściej obserwowanym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których odnotowano zdarzenia krwotoczne. Chociaż niektóre z krwotoków z nosa były ciężkie, to bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Raportowano przypadki krwawienia z guza, czasami związanego z martwicą nowotworu, które mogły prowadzić do zgonu. Krwotoki z guza mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki krwotoku płucnego u pacjentów z MRCC (rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami), GIST (nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego) i rakiem płuc leczonych sunitynibem, które mogły prowadzić do zgonu. Należy podkreślić, że produkt Sunitinib Bluefish nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁸

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) zaleca się okresową kontrolę pełnej morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), czynników krzepnięcia (czas protrombinowy [PT] i/lub międzynarodowy wskaźnik znormalizowany [INR]) oraz przeprowadzanie regularnych badań przedmiotowych.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego w trakcie terapii sunitynibem obejmowały:¹⁰

• Biegunkę
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej

Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. Leczenie wspomagające stosowane w przypadku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem obserwowano ciężkie, niekiedy prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje przewodu pokarmowego.¹²

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Konieczne jest regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego i odpowiednie postępowanie terapeutyczne.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Te zdarzenia zazwyczaj były odwracalne i na ogół nie wymagały przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach 3 fazy nie był śmiertelny, jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁵

Obserwowano przypadki niedokrwistości występującej zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U wszystkich pacjentów otrzymujących sunitynib zaleca się oznaczanie pełnej morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁶

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:¹⁷

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dostępne dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie stwierdzono żadnych dodatkowych, specyficznych czynników ryzyka poza działaniem samego sunitynibu.¹⁸

Sunitynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły zdarzenia takie jak zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, przeszczep pomostujący tętnic wieńcowych i/lub obwodowych, zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny albo zator tętnicy płucnej.¹⁹

Lekarz powinien starannie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu.²⁰

Zaleca się również wykonanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.²¹

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć jego dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²³

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:²⁴

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne
• Pacjenci przyjmujący leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci z istotnymi, istniejącymi wcześniej chorobami serca
• Pacjenci z bradykardią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Ze względu na możliwość zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu, należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4.²⁵

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁶

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE), czasem prowadzących do zgonu. Najczęściej notowano udar, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu.²⁷

Poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi należą:²⁸

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Wcześniej przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych, zaburzeń czynności nerek i gorączki należy rozważyć możliwość rozwoju mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te stany mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.³⁰

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast odstawić sunitynib i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po przerwaniu stosowania sunitynibu obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³¹

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się przeprowadzenie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi przed włączeniem terapii sunitynibem.³²

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Dodatkowo, pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na dysfunkcję tarczycy, konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³³

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy.³⁴

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zazwyczaj przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.³⁵

Zgłaszano również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.³⁷

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁸

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁹

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały:⁴⁰

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dokładnie zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴¹

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴²

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁴³

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.⁴⁴

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia leku po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.⁴⁵

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ)

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁴⁶

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.⁴⁷

Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁸

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁴⁹

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:⁵⁰

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

Należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵¹

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych tym preparatem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza, niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁵²

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:⁵³

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i wdrożyć odpowiednie leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Warto rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki zespołu ostrego rozpadu guza.⁵⁴

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁵⁵

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁶

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁵⁷

W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁵⁸

Informacja o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Sunitinib Bluefish zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁹