Właściwości farmakokinetyczne
Sumilar HCT 5 mg + 5 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sumilar HCT

Sumilar HCT to produkt leczniczy złożony zawierający trzy składniki aktywne: ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd. Każdy z tych składników charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują ich zachowanie w organizmie pacjenta po podaniu doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości dla każdej substancji czynnej wchodzącej w skład leku.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Po doustnym podaniu ramipryl ulega szybkiej absorpcji z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po upływie jednej godziny. Wchłanianie określone metodą detekcji w moczu wynosi co najmniej 56% i nie podlega istotnym zmianom w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągane po około czterech dniach terapii.³

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%. Ta stosunkowo wysoka frakcja wolnego leku może wpływać na jego dystrybucję tkankową i dostępność dla enzymów docelowych.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do kilku pochodnych związków, wśród których najważniejsze to:

• ramiprylat – główny czynny farmakologicznie metabolit
• ester diketopiperazynowy
• kwas diketopiperazynowy
• glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu

⁵

Wydalanie

Metabolity ramiprylu wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji, z bardzo małymi stężeniami w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem. Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym, jednak wpływ wielokrotnego podawania nie został dokładnie zbadany.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność szacuje się na 64 do 80%. Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza. Równoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁰

Metabolizm i wydalanie

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów amlodypiny wydala się w moczu.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku: czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych.¹³

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącym około 2 godziny. Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹⁴

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja lub wydalanie są podobne do obserwowanych w czasie krótkotrwałego leczenia.¹⁵

Dystrybucja

Hydrochlorotiazyd wykazuje zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie osiąga maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 4 do 8 l/kg.¹⁶

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi w organizmie. Nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP450), co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście minimalizacji potencjalnych interakcji lekowych.¹⁷

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin 60 do 80% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest w moczu:

• 95% w postaci niezmienionej
• 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS)

Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią.¹⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i serca: u pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania hydrochlorotiazydu jest taki sam jak u młodszych pacjentów, z dalszym zwiększeniem maksymalnego stężenia w osoczu.²⁰

Pacjenci z niewydolnością krążenia: u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony.²¹

Pacjenci z niewydolnością wątroby: u pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Hydrochlorotiazydu nie należy jednak stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem ostrożności.²²

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych składników leku Sumilar HCT