Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Suganet 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

W badaniach przedklinicznych sunitynib został gruntownie przebadany pod kątem toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjalnej genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Uzyskane dane dostarczają cennych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i praktyki medycznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które wpływa sunitynib. Efekty te obserwowano przy poziomach ekspozycji mających istotne znaczenie kliniczne. Główne narządy, w których zauważono zmiany to:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, w przypadku szczurów obserwowano również martwicę z następującym włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowo, w innych badaniach zaobserwowano szereg efektów systemowych, takich jak:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Przewód pokarmowy – krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotną obserwacją było to, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) prawdopodobnie mają związek z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Co ważne z punktu widzenia klinicznego, większość obserwowanych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w ciągu 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Potencjał genotoksyczny

Genotoksyczność sunitynibu oceniano w kompleksowych badaniach obejmujących testy zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wykazały:⁵

• Brak właściwości mutagennych w badaniach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w warunkach in vitro
• Występowanie poliploidii (liczbowych aberracji chromosomalnych) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Brak działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym w warunkach in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Potencjał rakotwórczy

Potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu badano w trzech różnych modelach:⁷

Jednomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2

W krótkoterminowym badaniu określającym zakres wielkości dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły u myszy transgenicznych rasH2, zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy najwyższej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).⁸

Sześciomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2

W dłuższym, 6-miesięcznym badaniu z codziennym podaniem doustnym leku w dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:⁹

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Powyższe zmiany obserwowano przy stosowaniu dawek ≥25 mg/kg mc./dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, co odpowiada ekspozycji ≥7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.¹⁰

Dwuletnie badanie na szczurach

W długoterminowym, 2-letnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano:^{1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥0,9, 7,8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>11}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy:
  • u samic szczurów już po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
  • u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Warto podkreślić, że znaczenie dla ludzi obserwowanych nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone.¹²

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku w okresie reprodukcyjnym.¹³

Wpływ na płodność

W dedykowanych badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców ani samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹⁴

U samic szczurów i małp:

• Atrezję pęcherzyków
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Powyższe efekty występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹⁵

U samców szczurów:

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Zmiany te obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

Wpływ na rozwój zarodków i płodów

Badania na szczurach wykazały, że sunitynib może powodować znaczącą śmiertelność zarodków i płodów, co przejawiało się:¹⁷

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

U królików obserwowano:¹⁹

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Te zmiany występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²⁰

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg mc./dobę prowadziło do wad rozwojowych płodu, szczególnie w obrębie szkieletu. Obserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²¹

U królików wpływ leku na rozwój przejawiał się:²²

• Zwiększoną częstością występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększoną częstością występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Rozwój przedporodowy i poporodowy

W badaniu oceniającym wpływ sunitynibu na rozwój prenatalny i postnatalny potomstwa, ciężarnym szczurom podawano lek w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę. Zaobserwowano:²³

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem sunitynibu, szczególnie w odniesieniu do układu rozrodczego i rozwoju potomstwa, co powinno być brane pod uwagę przy stosowaniu leku u pacjentów w wieku rozrodczym.²⁴