Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Parametry farmakokinetyczne wykazywały podobny charakter we wszystkich badanych populacjach, zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników.¹

Farmakokinetyka dawki i kumulacja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność między dawką a ekspozycją systemową, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby sunitynib wykazuje istotną kumulację, a jego stężenie w osoczu zwiększa się 3-4-krotnie. Jednocześnie jego podstawowy czynny metabolit ulega jeszcze większej kumulacji, ze zwiększeniem stężenia 7-10-krotnym.²

Stan równowagi dynamicznej dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest w okresie od 10 do 14 dni terapii. W tym czasie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego aktywnego metabolitu wynosi 62,9–101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które na podstawie danych przedklinicznych wykazuje zdolność do hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zahamowania oraz/lub zmniejszenia wzrostu guzów nowotworowych in vivo.³

Metabolit podstawowy odpowiada za 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek. Co istotne, nie zaobserwowano znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, ani podczas powtarzanych cykli terapeutycznych w badanych schematach dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest zazwyczaj obserwowane po upływie 6-12 godzin od momentu przyjęcia leku (tmax). Istotnym aspektem jest brak wpływu pokarmu na biodostępność sunitynibu, co umożliwia elastyczne przyjmowanie leku w stosunku do posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) dla sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na efektywną penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym również katalizowanym przez ten sam izoenzym.⁷

Ze względu na kluczową rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, gdyż może to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁸

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro z wykorzystaniem stałej inhibicji (Ki) dla różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁹

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast wydalanie nerkowe odpowiada za 16% podanej dawki, zarówno w postaci niezmienionej substancji czynnej, jak i jej metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zidentyfikowano w moczu i kale, jednak nie były one zazwyczaj wykrywane w osoczu.¹⁰

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosił odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin.¹¹

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano potencjalne interakcje z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Badanie to było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC).¹²

Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu. Sunitynib podawano w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy. Wyniki wykazały, że równoczesne podawanie z gefitynibem nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹³

Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach populacji

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą wpływać na farmakokinetykę leku. W przeprowadzonych badaniach całkowity wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był podobny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Nie przeprowadzono badań z użyciem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Suganet" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>17

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani od jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁹

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej leku.²⁰

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacji zbiorczych danych zebranych zarówno od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi, jak również od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano krokowe modelowanie zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²¹

Analiza wykazała, że wśród badanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała (BSA) znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²²

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z trzech badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży (dwa badania z udziałem dzieci z guzami litymi i jedno badanie u dzieci z GIST) w wieku od 6 do 11 lat oraz od 12 do 17 lat, stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²³

Analizy wykazały, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży pozwala uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu (od 75 do 125% AUC), jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁴

W badaniach klinicznych dawka początkowa sunitynibu u dzieci i młodzieży wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce [MTD] ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pediatrycznych pacjentów z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22,5 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (tak, aby nie przekroczyć całkowitej dawki wynoszącej 50 mg/dobę), opierając się na indywidualnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji.²⁵

Zgodnie z danymi literaturowymi, u pediatrycznych pacjentów z GIST stosowano dawki początkowe w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg/dobę).²⁶