Właściwości farmakodynamiczne sugammadeksu

Sugammadex należy do grupy farmakoterapeutycznej: pozostałe produkty lecznicze, odtrutki, sklasyfikowany pod kodem ATC: V03AB35. Jest to zmodyfikowana gamma cyklodekstryna, która została zaprojektowana w celu selektywnego wiązania leków zwiotczających mięśnie szkieletowe.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania sugammadeksu polega na tworzeniu kompleksów w osoczu z rokuronium lub wekuronium, które są lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. To specyficzne wiązanie zmniejsza ilość wolnego środka zwiotczającego dostępnego do interakcji z receptorami nikotynowymi w obrębie płytki nerwowo-mięśniowej. W konsekwencji dochodzi do skutecznego odwrócenia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez te leki.²

Zależności dawka-odpowiedź

W badaniach klinicznych oceniano działanie farmakodynamiczne sugammadeksu w zakresie dawek od 0,5 mg/kg mc. do 16 mg/kg mc. Badania te przeprowadzono podczas blokady wywołanej rokuronium (0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg mc. bromku rokuronium z dawką podtrzymującą i bez niej) oraz wekuronium (0,1 mg/kg mc. bromku wekuronium z i bez dawki podtrzymującej). Pomiary przeprowadzano w różnych punktach czasowych oraz przy różnej głębokości blokady. Wykazano wyraźną, proporcjonalną zależność pomiędzy zastosowaną dawką sugammadeksu a uzyskaną odpowiedzią kliniczną.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sugammadeks wykazuje zdolność do odwracania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez bromek rokuronium lub wekuronium na różnych etapach blokady. Można go podawać w różnych punktach czasowych po zastosowaniu tych środków zwiotczających.⁴

Odwracanie głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W kluczowym badaniu klinicznym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki środka zwiotczającego, gdy stopień stymulacji tężcowej (PTC) wynosił 1-2, pacjentom podawano w sposób randomizowany sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 70 μg/kg mc. Wyniki wskazały, że sugammadeks znacząco szybciej odwracał głęboką blokadę nerwowo-mięśniową w porównaniu do neostygminy.⁵

Odwracanie umiarkowanej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W innym kluczowym badaniu pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki środka zwiotczającego, po ponownym wystąpieniu drugiego bodźca z ciągu czterech (T2), pacjentom podawano w sposób randomizowany sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 μg/kg mc. Podobnie jak w przypadku głębokiej blokady, sugammadeks wykazywał znacznie szybsze działanie w porównaniu do neostygminy.⁶

Porównanie skuteczności z innymi środkami odwracającymi

Przeprowadzono badanie porównujące czas odwrócenia blokady nerwowo-mięśniowej po podaniu rokuronium z sugammadeksem oraz po podaniu cis-atrakurium z neostygminą. Wyniki jednoznacznie wskazują na znacząco szybsze działanie sugammadeksu w porównaniu do neostygminy.⁷

Natychmiastowe odwrócenie blokady

Przeprowadzono również badanie porównujące czas do odwrócenia blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez sukcynylocholinę (1 mg/kg mc.) z czasem odwrócenia blokady wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg mc.) z zastosowaniem sugammadeksu (16 mg/kg mc. podanego 3 minuty po rokuronium). Wyniki wskazują, że odwrócenie blokady po rokuronium z sugammadeksem następuje szybciej niż samoistne ustąpienie blokady po sukcynylocholinie.⁸

W analizie zbiorczej oceniającej czas odwrócenia blokady po podaniu sugammadeksu w dawce 16 mg/kg mc. zastosowanego 3 minuty po podaniu bromku rokuronium w dawce 1,2 mg/kg mc., uzyskano następujące wyniki:⁹

Zastosowanie w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono dwa badania kliniczne metodą otwartej próby, które porównywały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów bez takich zaburzeń. W pierwszym badaniu sugammadeks podawano po wywołanej przez rokuronium blokadzie wynoszącej co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (PTC) w dawce 4 mg/kg mc. (n = 68). W drugim badaniu lek podawano po ponownym pojawieniu się T2 w dawce 2 mg/kg mc. (n = 30). Zaobserwowano, że czas upływający do momentu ustąpienia blokady był nieznacznie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez takich zaburzeń. Co istotne, w obu badaniach nie stwierdzono żadnych przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego ani nawrotu blokady u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Pacjenci chorobliwie otyli

W badaniu z udziałem 188 pacjentów z chorobliwą otyłością oceniano czas ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci w sposób losowy, w układzie podwójnie ślepej próby, otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. (w zależności od stopnia blokady), przy czym dawkę obliczano albo na podstawie rzeczywistej masy ciała, albo idealnej masy ciała. Analiza wyników wykazała, że mediana czasu do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała wynosiła 1,8 minuty i była istotnie statystycznie krótsza (p<0,0001) w porównaniu z grupą, w której dawkę obliczano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).¹¹

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę nerwowo-mięśniową oceniono w badaniu obejmującym 288 pacjentów w wieku od 2 do <17 lat. Badanie wykazało, że odwrócenie umiarkowanej blokady do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 następowało znacznie szybciej w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę. Średnia geometryczna czasu odwrócenia wynosiła 1,6 minuty dla sugammadeksu i 7,5 minuty dla neostygminy (stosunek średnich geometrycznych 0,22; 95% CI: 0,16-0,32; p<0,0001). W przypadku głębokiej blokady sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował jej odwrócenie w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty, co jest zgodne z wynikami obserwowanymi u dorosłych. Efekty te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (2-<6 lat; 6-<12 lat; 12-<17 lat) oraz w grupach otrzymujących zarówno rokuronium, jak i wekuronium.¹²

Pacjenci z ciężką chorobą układową

W badaniu obejmującym 331 pacjentów ocenionych według klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA) jako Klasy 3 lub 4, oceniano częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca (bradykardii zatokowej, tachykardii zatokowej lub innych zaburzeń rytmu serca) po podaniu sugammadeksu. Analiza wyników wykazała, że u pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawkach 2 mg/kg mc., 4 mg/kg mc. lub 16 mg/kg mc.) częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca była zasadniczo podobna do częstości obserwowanej przy stosowaniu neostygminy (50 µg/kg mc. do dawki maksymalnej 5 mg) w połączeniu z glikopirolanem (10 µg/kg mc. do dawki maksymalnej 1 mg). Profil działań niepożądanych u pacjentów z Klasy 3 lub 4 według ASA nie różnił się istotnie od profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach fazy 1 do 3, co sugeruje, że dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.¹³