Mechanizm działania sugammadeksu

Sugammadeks jest zmodyfikowaną gamma cyklodekstryną o wybiórczym działaniu wiążącym leki zwiotczające mięśnie szkieletowe. Mechanizm działania polega na tworzeniu w osoczu kompleksów z rokuronium lub wekuronium, które są lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Sugammadeks znacząco zmniejsza ilość tych środków zwiotczających dostępnych do wiązania z receptorami nikotynowymi w obrębie płytki nerwowo-mięśniowej. W konsekwencji dochodzi do zniesienia bloku przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium lub wekuronium.¹

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach oceniających zależność odpowiedzi od dawki sugammadeks stosowano w szerokim zakresie dawkowania od 0,5 mg/kg mc. do 16 mg/kg mc. Badania te przeprowadzono dla różnych stopni blokady wywołanej rokuronium (w dawkach 0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg mc. bromku rokuronium, zarówno z dawkami podtrzymującymi, jak i bez nich) oraz wekuronium (0,1 mg/kg mc. bromku wekuronium, z dawkami podtrzymującymi i bez nich). Analizy przeprowadzono w różnych punktach czasowych oraz przy różnej głębokości blokady. We wszystkich badaniach zaobserwowano wyraźną zależność między zastosowaną dawką sugammadeksu a uzyskaną odpowiedzią farmakodynamiczną.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sugammadeks wykazuje skuteczność kliniczną w zależności od momentu podania po zastosowaniu bromku rokuronium lub wekuronium. Poniżej przedstawiono dane dotyczące skuteczności w różnych scenariuszach klinicznych.³

Rutynowe znoszenie głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W kluczowym badaniu klinicznym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki środka blokującego, gdy stopień stymulacji tężcowej (PTC) wynosił 1-2 (głęboka blokada), podawano w sposób randomizowany sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 70 mikrogramów/kg mc. Wyniki jednoznacznie wskazują na znacznie szybsze zniesienie blokady po zastosowaniu sugammadeksu w porównaniu z neostygminą.⁴

Rutynowe znoszenie umiarkowanej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W innym podstawowym badaniu pacjenci również zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki leku blokującego, po wystąpieniu T2 (umiarkowana blokada), podawano w sposób randomizowany sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 mikrogramów/kg mc. Wyniki potwierdziły znacznie krótszy czas do powrotu stosunku T4/T1 do 0,9 w przypadku sugammadeksu.⁵

Porównanie z odwracaniem blokady wywołanej przez cis-atrakurium

Przeprowadzono badanie porównujące zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium po podaniu sugammadeksu ze zniesieniem blokady wywołanej przez cis-atrakurium po podaniu neostygminy. Wyniki wykazały, że sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. znosi blokadę wywołaną przez rokuronium znacznie szybciej (mediana czasu 1,9 min) niż neostygmina w dawce 50 mikrogramów/kg mc. znosi blokadę wywołaną przez cis-atrakurium (mediana czasu 7,2 min).⁶

Natychmiastowe zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W badaniach klinicznych porównano również czas do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez sukcynylocholinę (1 mg/kg mc.) z czasem zniesienia blokady wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg mc.) po podaniu sugammadeksu w dawce 16 mg/kg mc. podawanego 3 minuty po leku zwiotczającym. Wyniki wykazały szybsze odwrócenie blokady w przypadku zastosowania sugammadeksu po rokuronium (mediana 4,2 min) w porównaniu z czasem samoistnego ustąpienia blokady po sukcynylocholinie (mediana 7,1 min).⁷

W analizie zbiorczej określono następujące czasy do zniesienia blokady po podaniu sugammadeksu w wysokiej dawce 16 mg/kg mc. po wcześniejszym zastosowaniu bromku rokuronium w dawce 1,2 mg/kg mc.:⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i bez takich zaburzeń. W jednym badaniu sugammadeks podawano po wywołanej przez rokuronium blokadzie wynoszącej co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (PTC) w dawce 4 mg/kg mc. (n = 68). W drugim badaniu lek podawano po ponownym pojawieniu się T2 w dawce 2 mg/kg mc. (n = 30). Zaobserwowano, że czas upływający do momentu ustąpienia blokady był niewiele dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek. Co istotne, w tych badaniach nie zgłoszono żadnych przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego czy nawrotu blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.⁹

Pacjenci chorobliwie otyli

W badaniu obejmującym 188 pacjentów z chorobliwą otyłością oceniano czas potrzebny do zniesienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. (odpowiednio do stopnia blokady) według rzeczywistej masy ciała lub idealnej masy ciała, w sposób randomizowany i podwójnie zaślepiony. Po analizie danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej i rodzaju stosowanego leku blokującego, mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była istotnie statystycznie krótsza (p<0,0001) w porównaniu z grupą pacjentów, którym lek dawkowano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).<sup data-drug="Sugammadex Juta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 188 pacjentów, u których rozpoznano chorobliwą otyłość, oceniano czas upływający od ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc., odpowiednio do stopnia blokady, w zależności od rzeczywistej masy ciała lub idealnej masy ciała w sposób losowy i z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (ang. train of four, TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p10

Dzieci i młodzież

W badaniu obejmującym 288 pacjentów w wieku od 2 do <17 lat przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez rokuronium lub wekuronium. Wyniki wykazały, że odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 przebiegało znacznie szybciej w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę. Średnia geometryczna czasu odwrócenia blokady wynosiła 1,6 minuty dla sugammadeksu i 7,5 minuty dla neostygminy (stosunek średnich geometrycznych: 0,22; 95% CI: 0,16; 0,32; p<0,0001).<sup data-drug="Sugammadex Juta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do < 17 lat oceniono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez rokuronium lub wekuronium. Odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 było znacznie szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę (średnia geometryczna wynosiła 1,6 minuty w przypadku sugammadeksu w dawce 2 mg/kg mc. oraz 7,5 minuty w przypadku neostygminy; stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,22; 95% CI (0,16; 0,32), (p11

W przypadku głębokiego bloku sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie blokady w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty, co jest wynikiem porównywalnym z wynikami obserwowanymi u dorosłych. Podobne efekty odnotowano we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do <6 lat; od 6 do <12 lat; od 12 do <17 lat) oraz w obu grupach otrzymujących zarówno rokuronium, jak i wekuronium.<sup data-drug="Sugammadex Juta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie bloku głębokiego w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Podobne wyniki obserwowano u osób dorosłych. Działania te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do < 6 lat; od 6 do < 12 lat; od 12 do 12

Pacjenci z ciężką chorobą układową

W badaniu z udziałem 331 pacjentów zaklasyfikowanych według American Society of Anesthesiologists (ASA) do Klasy 3 lub 4 oceniano częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca po podaniu sugammadeksu. W tej grupie monitorowano występowanie bradykardii zatokowej, tachykardii zatokowej oraz innych zaburzeń rytmu serca. U pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawkach 2 mg/kg mc., 4 mg/kg mc. lub 16 mg/kg mc.) częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca była zasadniczo zbliżona do częstości obserwowanej w przypadku stosowania neostygminy (50 mikrogramów/kg mc. do dawki maksymalnej 5 mg) w skojarzeniu z glikopirolanem (10 mikrogramów/kg mc. do dawki maksymalnej 1 mg).¹³

Profil działań niepożądanych u pacjentów ocenionych według klasyfikacji ASA jako Klasy 3 lub 4 był zasadniczo podobny do profilu obserwowanego u ogółu dorosłych pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych Fazy 1 do 3. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u tych pacjentów.¹⁴