Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Storvas CRT, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które są kluczowe dla zrozumienia jej działania w organizmie.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia.² Proces wchłaniania leku wykazuje liniową zależność od dawki, co oznacza, że stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości przyjętej dawki.³

W przypadku tabletek powlekanych Storvas CRT, biodostępność atorwastatyny wynosi 95-99% w porównaniu z podaniem w postaci roztworu.⁴ Natomiast całkowita biodostępność ogólnoustrojowa kształtuje się na poziomie około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%.⁵

Stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa atorwastatyny wynika z dwóch głównych mechanizmów:⁶

• Usuwanie leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia ogólnego
• Intensywny metabolizm wątrobowy zachodzący podczas pierwszego przejścia przez wątrobę

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji leku wynosi około 381 litrów, co wskazuje na rozległe przenikanie do tkanek.⁷ Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza przekraczającym 98%.^98%.”>8

Warto zwrócić uwagę, że atorwastatyna jest substratem dla transporterów wątrobowych, takich jak polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3).⁹ Dodatkowo, lek jest subststatem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na ograniczenie wchłaniania jelitowego oraz klirensu żółciowego atorwastatyny.¹⁰

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie za pośrednictwem enzymu cytochromu P450 3A4. W wyniku tych przemian powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji.¹¹ Następnie, niezależnie od innych szlaków metabolicznych, metabolity te ulegają dalszym przemianom poprzez glukuronidację.¹²

W badaniach in vitro wykazano, że orto- i para-hydroksylowane metabolity atorwastatyny mają zdolność hamowania reduktazy HMG-CoA porównywalną z działaniem związku macierzystego.¹³ Co istotne, około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, stwierdzanej w krążeniu, jest przypisywane aktywnym metabolitom.¹⁴

Metabolity atorwastatyny, podobnie jak związek macierzysty, są substratami transportera OATP1B1, co może mieć znaczenie dla ich dystrybucji i działania w organizmie.¹⁵

Eliminacja

Atorwastatyna ulega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i poza nią, a główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią.¹⁶ Warto podkreślić, że lek nie podlega w sposób istotny krążeniu wątrobowo-jelitowemu.¹⁷

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin.¹⁸ Natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z wpływu aktywnych metabolitów.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi osobami dorosłymi.²⁰ Mimo to, działanie hipolipemizujące (zmniejszające stężenie lipidów) jest porównywalne w obu grupach wiekowych, co sugeruje, że zwiększone stężenie leku nie ma istotnego wpływu na skuteczność terapii.²¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży została zbadana w 8-tygodniowym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l.²² W badaniu uczestniczyło:

• 15 pacjentów w stadium 1 w skali Tannera (otrzymujących 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia)
• 24 pacjentów w stadium ≥2 w skali Tannera (otrzymujących 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych)

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na klirens atorwastatyny była masa ciała pacjentów.²³ Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.²⁴

W całym zakresie badanych dawek atorwastatyny i jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC).²⁵

Różnice związane z płcią

Istnieją pewne różnice w farmakokinetyce atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów między kobietami a mężczyznami:²⁶

• U kobiet maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmₐₓ) jest około 20% wyższe niż u mężczyzn
• Całkowite pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest u kobiet o 10% niższe niż u mężczyzn

Te różnice nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, gdyż nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.²⁷

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu.²⁸ Co ważne, nie obserwuje się również zmian w skuteczności działania leku na gospodarkę lipidową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:³⁰

• Maksymalne stężenie leku (Cmₐₓ) jest zwiększone około 16-krotnie
• Całkowite pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest zwiększone około 11-krotnie

Polimorfizm genetyczny

Istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny może mieć polimorfizm SLCO1B1, genu kodującego transporter OATP1B1, który jest odpowiedzialny za wychwyt wątrobowy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny.³¹

U pacjentów z wariantem genetycznym SLCO1B1 c.521CC występuje 2,4-krotnie większa ekspozycja na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami nieposiadającymi tego wariantu genotypu (c.521TT).³² U takich pacjentów może również wystąpić genetycznie uwarunkowane zaburzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę.³³

Warto zauważyć, że choć wpływ tego polimorfizmu na ekspozycję na atorwastatynę jest dobrze udokumentowany, jego potencjalny wpływ na skuteczność terapeutyczną leku pozostaje nieznany.³⁴ Jednocześnie u pacjentów z tym polimorfizmem może występować zwiększone ryzyko rabdomiolizy, co zostało wspomniane w punkcie 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego.³⁵