Właściwości farmakodynamiczne
Storvas CRT 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna, która jest składnikiem aktywnym leku Storvas CRT, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jej działanie farmakodynamiczne opiera się na selektywnym, kompetycyjnym hamowaniu aktywności tego enzymu, który jest kluczowym elementem ograniczającym szybkość syntezy cholesterolu w organizmie.¹

Mechanizm działania

Reduktaza HMG-CoA katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo małej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny małej gęstości (LDL), które są następnie katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Ten mechanizm działania skutkuje również zwiększeniem liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL.³

Działanie atorwastatyny prowadzi do zmniejszenia wytwarzania LDL oraz redukcji ilości cząsteczek LDL krążących we krwi. Ponadto lek powoduje nasilone i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL.⁴

Skuteczność farmakodynamiczna

Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie odpowiadają na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁵

W badaniach zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna powoduje znaczące zmiany w profilu lipidowym:⁶

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 30-46%
• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 41-61%
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%
• Zróżnicowane zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Wyniki te potwierdzono zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i z innymi postaciami hipercholesterolemii oraz u pacjentów z hiperlipidemiami mieszanymi, włączając osoby z cukrzycą insulinoniezależną.⁷

Badania kliniczne potwierdziły, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B przyczynia się do redukcji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁸

Badania kliniczne

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, uczestniczyło 335 pacjentów. Z tej grupy zidentyfikowano 89 osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około 20% przy dawkach atorwastatyny sięgających 80 mg na dobę.⁹

Wpływ na miażdżycę

Badanie REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniało wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Wykorzystano metodę ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. Badanie było randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. IVUS wykonywano u 502 pacjentów podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.¹⁰

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica między skutecznością atorwastatyny a prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).¹¹

W badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon z przyczyn wieńcowych.¹²

Parametry lipidowe uległy znaczącej poprawie w grupie leczonej atorwastatyną. Stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do średnio 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30). W grupie leczonej prawastatyną stężenie to obniżyło się z początkowej wartości 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) do 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p<0,0001).¹³

Atorwastatyna spowodowała również inne istotne zmiany w profilu lipidowym w porównaniu z prawastatyną:¹⁴

• Zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna: -18,4%, p<0,0001)
• Zmniejszenie średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009)
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, różnica nieznamienna statystycznie)

Dodatkowo, w grupie leczonej atorwastatyną zaobserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).¹⁵

Należy zaznaczyć, że powyższych wyników nie można ekstrapolować na mniejsze dawki atorwastatyny, gdyż uzyskano je przy dawce 80 mg. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.¹⁶

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano działanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.¹⁷

Stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, który obejmował: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławicę piersiową z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji. Zaobserwowano redukcję ryzyka o 16% (p=0,048).¹⁸

Do tego korzystnego efektu najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).¹⁹

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z charakterystyką opisaną w punkcie dotyczącym działań niepożądanych.²⁰

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).²¹

U wszystkich uczestników stwierdzono przynajmniej 3 z wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.²²

Pacjenci w badaniu otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).²³

Badanie wykazało następujące wyniki dotyczące redukcji ryzyka względnego i bezwzględnego w grupie otrzymującej atorwastatynę:²⁴

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).²⁵

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na małą częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo większe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice te nie były statystycznie znamienne.²⁶

Wykazano znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].²⁷

Cukrzyca typu 2 – badanie CARDS

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano również w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, bez wywiadu chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG ≤ 6,78 mmol/l (< 600 mg/dl).²⁸

Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.²⁹

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.³⁰

W badaniu CARDS uzyskano następujące wyniki dotyczące redukcji ryzyka:³¹

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).³²

Badanie SPARCL – ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA), przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.³³

W badaniu uczestniczyło 60% mężczyzn, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W trakcie leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C osiągnęło wartość 73 mg/dl (1,9 mmol/l), podczas gdy w grupie placebo wynosiło 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.³⁴

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo.³⁵

Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.³⁶

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.³⁷

Zaobserwowano również zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).³⁸

Stwierdzono również zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u tych pacjentów obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).³⁹

Istnieje możliwość, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.⁴⁰

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.⁴¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

Przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie oceniające właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat.⁴²

Uczestników podzielono na dwie kohorty:⁴³

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia w kohorcie A oraz 10 mg na dobę w postaci tabletki w kohorcie B. Dawkę atorwastatyny podwajano, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.⁴⁴

Już w 2. tygodniu obserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B u wszystkich pacjentów. U pacjentów, którym podwojono dawkę, zaobserwowano dodatkowe zmniejszenie po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawkowania. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.⁴⁵

Badanie z podwójnie ślepą próbą u młodzieży 10-17 lat

W kolejnym badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, uczestniczyło 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy otrzymującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.⁴⁶

Dawkowanie rozpoczynano od 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez pierwsze 4 tygodnie. Jeśli stężenie LDL-C było większe niż 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.⁴⁷

Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania, atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i alipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.⁴⁸

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).⁴⁹

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) uczestniczyło 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce dostosowanej do indywidualnej reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie trwało 3 lata i wykazało, że stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.⁵⁰

Długoterminowa skuteczność leczenia atorwastatyną w dzieciństwie prowadząca do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym nie została jeszcze ustalona.⁵¹

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁵²