Właściwości farmakodynamiczne leku Sortis

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Sortis, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, konkretnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny polega na kilku procesach metabolicznych. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w osoczu poprzez:

• Hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie³
• Zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL⁴
• Zmniejszenie wytwarzania LDL oraz ilości cząsteczek LDL⁵
• Nasilenie i utrzymanie wzrostu aktywności receptora LDL, co prowadzi do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL⁶

Efektywność kliniczna

Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.⁷ W badaniach zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna powoduje następujące zmiany w profilu lipidowym:

• Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%⁸
• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 41-61%⁹
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B o 34-50%¹⁰
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%¹¹
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1¹²

Powyższe wyniki potwierdzają się w przypadku pacjentów z różnymi typami dyslipidemii, w tym u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, również u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.¹³

Klinicznie udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badania kliniczne z atorwastatyną

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu z opcjonalną fazą dodatkową, przeprowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, uczestniczyło 335 pacjentów, z czego 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20% przy dawkach atorwastatyny dochodzących do 80 mg/dobę.¹⁵

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową. Badanie prowadzono za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u 502 pacjentów.¹⁶

Wyniki badania REVERSAL wykazały, że:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy¹⁷
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% w grupie leczonej prawastatyną, przy czym różnica była statystycznie znamienna (p=0,02)¹⁸

Pod względem parametrów lipidowych w grupie leczonej atorwastatyną zaobserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C z wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)¹⁹
• Zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna: 18,4%, p<0,0001)<sup data-drug="Sortis 80" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p20
• Zmniejszenie średniego stężenia triglicerydów o 20% (prawastatyna: 6,8%, p<0,0009)<sup data-drug="Sortis 80" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p21
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: 22,0%, p<0,0001)<sup data-drug="Sortis 80" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p22
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna: 5,6%, różnica nieznamienna statystycznie)²³
• Zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% (prawastatyna: 5,2%, p<0,0001)<sup data-drug="Sortis 80" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p24

Autorzy badania zaznaczają, że ponieważ wyniki uzyskano przy dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne.²⁵

Ostry zespół wieńcowy

Badanie MIRACL oceniało stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).²⁶ Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji), wskazując na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048).²⁷ Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).²⁸

Badanie ASCOT – zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).²⁹

U wszystkich uczestników stwierdzono przynajmniej 3 z wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię […]. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).”>30}

Wyniki badania ASCOT-LLA pokazały znaczącą redukcję ryzyka zarówno bezwzględnego, jak i względnego dla różnych punktów końcowych:

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu, choć obserwowano tendencję spadkową w grupie leczonej atorwastatyną.³¹

W analizie w podgrupach stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego uległo znamiennej redukcji przy stosowaniu atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].³²

Badanie CARDS u pacjentów z cukrzycą

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).³³

Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.³⁴

Wyniki badania CARDS wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej atorwastatyną:

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu³⁵

** Zawał mięśnia sercowego: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego³⁶

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano również korzystną tendencję w zakresie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).³⁷

Badanie SPARCL – ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.³⁸

Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), a średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.³⁹

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub HR 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo.⁴⁰

Analiza post hoc wykazała zróżnicowany wpływ atorwastatyny na różne rodzaje udarów:

• Zmniejszenie częstości występowania udarów niedokrwiennych (9,2% wobec 11,6%, p=0,01)⁴¹
• Zwiększenie częstości występowania udarów krwotocznych (2,3% wobec 1,4%, p=0,02)⁴²

Ponadto zaobserwowano zwiększone ryzyko udaru krwotocznego w niektórych podgrupach pacjentów:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym w momencie włączenia do badania (HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)⁴³
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), przy równoczesnym obniżeniu ryzyka udaru niedokrwiennego w tej grupie (HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)⁴⁴

Badania u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. W badaniu uczestniczyło 39 pacjentów podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera⁴⁵
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera⁴⁶

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia w Kohorcie A oraz 10 mg na dobę w postaci tabletki w Kohorcie B. Dawkę podwajano, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Sortis 80" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 47

Wyniki wykazały zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B już w 2. tygodniu u wszystkich pacjentów. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C i TC w stosunku do wartości początkowych wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.⁴⁸

W drugim, długoterminowym badaniu uczestniczyło 271 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, leczonych atorwastatyną przez okres do trzech lat. Badanie wykazało brak wpływu leku na parametry wzrostu i rozwoju, takie jak wzrost, waga, wskaźnik BMI czy dojrzewanie według skali Tannera.⁴⁹

Badanie kliniczne z udziałem 187 dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub ciężką hipercholesterolemią wykazało, że:

• Atorwastatyna w dawce 10 mg, zwiększanej do 20 mg przy braku odpowiedzi, znacząco zmniejszyła stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu⁵⁰
• Po 26 tygodniach leczenia uzyskana średnia wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 5,91 mmol/l w grupie placebo⁵¹

Warto podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.⁵²