Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna, substancja czynna leku Sortis, podlega metabolizmowi przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla wątrobowych nośników – polipeptydów OATP1B1 i OATP1B3 transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są także substratami OATP1B1. Dodatkowo atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy.¹

Wpływ innych leków na atorwastatynę

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększać ryzyko rozwoju miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.²

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 prowadzą do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak:

• cyklosporyna
• telitromycyna
• klarytromycyna
• delawirdyna
• styrypentol
• leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol
• niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem)
• inhibitory proteazy HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir i inne

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania powyższych leków z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej oraz maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą również podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu. Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano szczególnie przy równoczesnym stosowaniu erytromycyny i statyn. Amiodaron i werapamil, będące znanymi inhibitorami CYP3A4, mogą także prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. W takich przypadkach należy rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.⁴

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja CYP3A4 i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.⁵

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną.⁶

Fibraty i ezetymib

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta.⁷

Podobnie stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący to skojarzenie powinni być właściwie monitorowani.⁸

Inne interakcje

Kolestypol – Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol jest podawany jednocześnie z produktem Sortis. Jednakże wpływ na lipidy jest większy, kiedy Sortis i kolestypol są podawane w skojarzeniu, niż kiedy stosowany jest tylko jeden lek.⁹

Kwas fusydowy – Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym.¹⁰

Kolchicyna – Pomimo braku formalnych badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować szczególną ostrożność.¹¹

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna – Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie się zwiększa. Pacjenci przyjmujący digoksynę podczas terapii atorwastatyną powinni być właściwie monitorowani.¹²

Doustne środki antykoncepcyjne – Jednoczesne podawanie produktu Sortis i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu, co może mieć znaczenie kliniczne.¹³

Warfaryna – W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Po ustabilizowaniu czasu protrombinowego, może on być kontrolowany w standardowych odstępach czasowych zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. W przypadku zmiany dawkowania atorwastatyny lub całkowitego przerwania leczenia, należy zastosować taką samą procedurę.¹⁴

Interakcje leku Sortis z alkoholem

Alkohol etylowy i atorwastatyna (Sortis) są metabolizowane przez ten sam układ enzymatyczny – cytochrom P450, a dokładniej przez jego izoenzym CYP3A4. Jednoczesne przyjmowanie alkoholu i atorwastatyny może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, gdyż oba związki mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne.

Podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i alkoholu może dojść do:

• zwiększonego ryzyka uszkodzenia wątroby – alkohol może nasilać hepatotoksyczne działanie statyn
• nasilenia działań niepożądanych, szczególnie dotyczących układu mięśniowego, ze względu na konkurencję o metabolizm przez CYP3A4
• zmian w metabolizmie atorwastatyny, co może prowadzić do zmiany jej stężenia w osoczu
• potencjalnego zwiększenia ryzyka rabdomiolizy, szczególnie przy długotrwałym, ciężkim nadużywaniu alkoholu

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii atorwastatyną, a w przypadku pacjentów z chorobami wątroby, całkowitą abstynencję. Pacjent powinien być poinformowany o potencjalnych interakcjach i ryzyku uszkodzenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z alkoholem.

Tabela najważniejszych interakcji leku Sortis

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany. Podczas stosowania produktu Sortis u dzieci należy uwzględnić wyżej opisane interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz zachować szczególną ostrożność.¹⁵