Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Poniższy opis przedstawia szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną sytagliptyny, będącej głównym składnikiem aktywnym produktu leczniczego Sitagliptin +pharma, dostępnego w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne zostały określone w oparciu o badania kliniczne zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin (mediana Tmax) po podaniu. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą: obszar pod krzywą stężenia (AUC) – 8,52 mM•hr, stężenie maksymalne (Cmax) – 950 nM.²

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę, dzięki czemu Sitagliptin +pharma może być podawany niezależnie od posiłków.³

Obszar pod krzywą stężenia sytagliptyny w osoczu (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki. Natomiast w przypadku stężenia maksymalnego (Cmax) i stężenia po 24 godzinach (C24h) nie zaobserwowano ścisłej proporcjonalności – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki, a wzrost C24h jest mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana odwracalnie z białkami stanowi zaledwie 38%.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w całkowitej eliminacji leku. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C] sytagliptyna) wykazano, że około 16% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu.⁷

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 lub 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z tym szlakiem metabolicznym.⁹

Eliminacja

W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny wykazano, że około 100% podanej dawki jest eliminowane w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% wydalane jest z moczem, a 13% z kałem.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym dawki 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.¹¹

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej leku, jednakże znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało jednoznacznie określone.¹²

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Warto zaznaczyć, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Lek nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹³

W warunkach in vitro, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 mM) lub glikoproteina P (do 250 mM) w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu. W badaniach klinicznych wykazano niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek, porównując wyniki z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Oceniano wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny zarówno w badaniach z użyciem dawki jednorazowej, jak i na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁵

Zaobserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce sytagliptyny w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) – AUC sytagliptyny zwiększone około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min) – AUC zwiększone około 1,6-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) – AUC zwiększone około 2-krotnie
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC zwiększone około 4-krotnie<sup data-drug="Sitagliptin +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min). […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 16

Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy. W ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki, usuwane jest około 13,5% leku.¹⁷

Ze względu na zwiększenie ekspozycji na lek, u pacjentów z GFR <45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania stężeń w osoczu porównywalnych do obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 18

Zwiększenie AUC u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego w tych grupach nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Sitagliptin +pharma.²⁰

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>21}

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań fazy I i II wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²²

U osób w wieku 65-80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe w porównaniu do osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.²³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg.²⁴

Po podaniu dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a dawką 100 mg.²⁵

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 26

Inne cechy populacji

Dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Na podstawie zbiorczej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazano, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁷