Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Sitagliptin +pharma należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), sklasyfikowanej pod kodem ATC: A10BH01. Jest to lek hipoglikemizujący podawany doustnie, stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2.¹

Mechanizm działania

Obserwowana poprawa kontroli glikemii podczas stosowania produktu Sitagliptin +pharma wynika z pośredniczenia w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów inkretynowych. Do tej grupy hormonów zalicza się glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP, ang. glucose-indipendent insulinotropic polypeptide). Hormony te są uwalniane w jelicie w sposób ciągły przez całą dobę, a ich stężenie wzrasta w odpowiedzi na spożycie pokarmu.²

Inkretyny stanowią integralną część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.³ Ich działanie opiera się na dwóch głównych mechanizmach:

• Stymulacja wydzielania insuliny – GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny oraz jej uwalnianie z komórek beta trzustki, gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone. Proces ten zachodzi poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych z udziałem cyklicznego AMP.⁴
• Hamowanie wydzielania glukagonu – GLP-1 zmniejsza sekrecję glukagonu przez komórki alfa trzustki, co w połączeniu ze zwiększonym stężeniem insuliny prowadzi do ograniczenia produkcji glukozy w wątrobie i w konsekwencji do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi.⁵

Zależność od stężenia glukozy

Istotną cechą mechanizmu działania hormonów inkretynowych jest ich zależność od stężenia glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia wydzielania insuliny ani hamowania sekrecji glukagonu przez GLP-1. Natomiast wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych, intensywność stymulacji uwalniania insuliny przez GLP-1 i GIP ulega nasileniu.⁶

Co szczególnie istotne, GLP-1 nie zakłóca fizjologicznej odpowiedzi glukagonowej na hipoglikemię, co stanowi ważny mechanizm bezpieczeństwa.⁷

Rola enzymu DPP-4 i działanie sytagliptyny

Aktywność hormonów inkretynowych w organizmie jest ograniczona przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), który powoduje szybką hydrolizę GLP-1 i GIP do nieaktywnych metabolitów.⁸

Sytagliptyna wykazuje działanie farmakologiczne poprzez zapobieganie hydrolizie hormonów inkretynowych przez enzym DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi.⁹ W wyniku tego działania następuje:

• Zwiększenie uwalniania insuliny
• Zmniejszenie stężenia glukagonu

Oba te efekty są zależne od stężenia glukozy, co stanowi kluczowy aspekt bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹⁰

Efekty kliniczne

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, opisane powyżej zmiany w stężeniach insuliny i glukagonu prowadzą do:

• Zmniejszenia wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c)
• Redukcji stężenia glukozy na czczo
• Obniżenia stężenia glukozy poposiłkowej¹¹

Różnice względem pochodnych sulfonylomocznika

Zależny od stężenia glukozy mechanizm działania sytagliptyny istotnie różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie powodują zwiększenie wydzielania insuliny niezależnie od aktualnego stężenia glukozy, w tym również przy niskich stężeniach glukozy, co może prowadzić do wystąpienia hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych.¹²

Specyficzność działania

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4. W stężeniach terapeutycznych nie powoduje hamowania aktywności blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9, co zwiększa bezpieczeństwo jej stosowania i minimalizuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z nieselektywnym hamowaniem tych enzymów.¹³

Wpływ na komórki beta trzustki

Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4, takimi jak sytagliptyna, prowadzi do zwiększenia reaktywności komórek beta trzustki oraz stymulacji biosyntezy i uwalniania insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny dochodzi do nasilenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe, co przyczynia się do poprawy kontroli glikemii.¹⁴