Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin +pharma

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Sitagliptin +pharma, została poddana szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa przed dopuszczeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności narządowej, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność wątrobowo-nerkowa

W badaniach na gryzoniach stwierdzono toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym znacznie przekraczającym poziom ekspozycji u człowieka. Efekty toksyczne obserwowano przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka, natomiast przy 19-krotnym przekroczeniu ekspozycji ludzkiej nie stwierdzono żadnych objawów toksyczności narządowej.²

Wpływ na układ zębowy

W trakcie badań przedklinicznych u szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Jednak w badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy 58-krotnym narażeniu w porównaniu z ekspozycją u człowieka. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało ustalone.³

Neurotoksyczność i wpływ na mięśnie szkieletowe

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Do objawów tych należały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – manifestacja zaburzeń układu oddechowego
• Ślinienie się – objaw dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego
• Białe, pieniste wymioty – mogące wskazywać na podrażnienie przewodu pokarmowego
• Ataksja – zaburzenie koordynacji ruchów
• Drżenie – objaw dysfunkcji układu nerwowego
• Ograniczenie aktywności – wskazujące na ogólną depresję funkcji ośrodkowego układu nerwowego
• Zgarbiona postawa – możliwy objaw dolegliwości bólowych lub dyskomfortu

Dodatkowo w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję u człowieka. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny. Badania te stanowią podstawę oceny zdolności substancji do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁶

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie miała działania karcynogennego u myszy. U szczurów natomiast stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję kliniczną u człowieka.⁷

Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym sytagliptyny a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne klinicznie w odniesieniu do ludzi.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej obejmowały ocenę wpływu sytagliptyny na:

1. Płodność – nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność zarówno u samic jak i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.⁹
2. Rozwój przed-/pourodzeniowy – w badaniach na szczurach sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych w zakresie rozwoju pre- i postnatalnego.¹⁰
3. Teratogenność – w badaniach na szczurach wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na samice przy ekspozycji większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.¹¹

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do stężenia w osoczu (wskaźnik mleko/osocze) wynosił 4:1, co wskazuje na aktywny transport substancji do tkanki gruczołu mlekowego.¹³

Margines bezpieczeństwa stosowania Sitagliptin +pharma

Podsumowując, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sytagliptyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa dla dawek stosowanych klinicznie. Obserwowane działania toksyczne występowały wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji dla stosowania klinicznego.¹⁴