Właściwości farmakokinetyczne – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks wynikają z połączenia dwóch substancji czynnych: sytagliptyny i metforminy chlorowodorku. Badania biorównoważności przeprowadzone z udziałem osób zdrowych wykazały, że stosowanie złożonego produktu w postaci tabletek powlekanych jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu obu substancji w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana do krwiobiegu. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, substancja osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w ciągu 1-4 godzin po podaniu (mediana Tₘₐₓ). Średnie osoczowe AUC sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a Cₘₐₓ osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.²

Zwiększenie osoczowego AUC sytagliptyny następuje proporcjonalnie do dawki leku. W przypadku parametrów Cₘₐₓ i C₂₄ₕ nie określono proporcjonalności względem dawki – wzrost Cₘₐₓ był większy niż zależny od dawki, a wzrost C₂₄ₕ mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg osobom zdrowym wynosi około 198 litrów. Istotną cechą farmakokinetyczną sytagliptyny jest jej niewielki stopień wiązania z białkami osocza – frakcja sytagliptyny związana odwracalnie z białkami osocza wynosi zaledwie 38%.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku. Substancja jest wydalana głównie z moczem w postaci niezmienionej (około 79% podanej dawki). Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wykazały, że ograniczony metabolizm sytagliptyny zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny osobom zdrowym, niemal 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji przy wielokrotnym podawaniu. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie przez wydalanie nerkowe, w którym istotną rolę odgrywa aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w nerkowej eliminacji leku, choć kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni określone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie wpływa jednak na klirens nerkowy sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna u różnych grup pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest zasadniczo podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek: W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami wykazano, że:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) AUC zwiększone było około 1,6-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, AUC było zwiększone około 4-krotnie<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 11

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% dawki jest usuwane w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu.¹²

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów w skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugha). Ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na jej farmakokinetykę. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Pacjenci w podeszłym wieku: Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2 po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Przy dawce 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne grupy pacjentów: Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tₘₐₓ) osiągane jest po około 2,5 godzinach. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po podaniu doustnym niewchłonięta część dawki stanowi 20-30% dawki podanej i jest wydalana z kałem.¹⁷

Wchłanianie metforminy charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami:

• Jest procesem wysycalnym i niepełnym
• Farmakokinetyka wchłaniania ma charakter nieliniowy
• Przy standardowych dawkach i schematach dawkowania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu osiągane są po 24-48 godzinach od podania i zwykle nie przekraczają 1 μg/ml
• W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cₘₐₓ) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet przy maksymalnych dawkach¹⁸

Przyjmowanie pokarmów ma wpływ na wchłanianie metforminy – zmniejsza jego stopień i powoduje niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg z posiłkiem obserwowano:

• Zmniejszenie stężenia szczytowego w osoczu o 40%
• Zmniejszenie AUC o 25%
• Wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut¹⁹

Znaczenie kliniczne tych zmian w parametrach farmakokinetycznych pozostaje nieustalone.

Dystrybucja

Metformina wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 litrów.²⁰

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²¹

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na jej eliminację zarówno przez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po doustnym podaniu, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania eliminacji i prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>22}

Badania bezpieczeństwa przedklinicznego

Dla połączenia sytagliptyny i metforminy zawartego w produkcie Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks nie przeprowadzono oddzielnych badań na zwierzętach.²³

W 16-tygodniowych badaniach na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną, nie stwierdzono dodatkowego działania toksycznego terapii skojarzonej. W badaniach tych poziom bez obserwowanego działania (NOEL) dla sytagliptyny przekraczał około 6-krotnie poziom narażenia u człowieka, a dla metforminy – około 2,5-krotnie.²⁴

Dalsze dane pochodzą z badań przeprowadzonych oddzielnie dla każdej z substancji czynnych.

Badania bezpieczeństwa przedklinicznego – sytagliptyna

W badaniach przedklinicznych u gryzoni obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu organizmu 58 razy większym niż u człowieka, natomiast przy 19-krotnym narażeniu nie stwierdzono działań niepożądanych. Przy narażeniu 67 razy większym niż kliniczne obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów, ale w 14-tygodniowym badaniu nie wykazano wpływu na zęby przy 58-krotnym narażeniu. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.²⁵

U psów przy narażeniu około 23 razy większym niż kliniczne obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i zgarbiona postawa, które wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto, histologicznie stwierdzano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym do niewielkiego. Przy narażeniu 6-krotnie większym niż kliniczne nie obserwowano tych działań.²⁶

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny. U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego. U szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu 58 razy większym niż u człowieka. Ponieważ wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a powstawaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość nowotworów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy dużych dawkach. Ze względu na wysoki margines bezpieczeństwa (brak działania przy 19-krotnym narażeniu klinicznym), zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.²⁷

W badaniach dotyczących wpływu na rozrodczość nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów otrzymujących sytagliptynę przed i podczas kojarzenia. W badaniach rozwoju przed-/pourodzeniowego również nie wykazano działań niepożądanych.²⁸

W badaniach wpływu na rozwój płodu obserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu 29 razy większym niż kliniczne. U królików obserwowano toksyczność dla matki przy podobnym poziomie narażenia. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznych ilościach do mleka karmiących samic szczurów (stosunek stężeń w mleku do osocza wynosi 4:1).²⁹

Badania bezpieczeństwa przedklinicznego – metformina

Dane przedkliniczne dla metforminy pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka.³⁰