Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks została oparta na danych uzyskanych zarówno z badań kombinacji obu substancji, jak i z badań poszczególnych składników osobno. Należy zauważyć, że dla samego produktu złożonego nie prowadzono kompleksowych badań na zwierzętach. ¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny i metforminy

W 16-tygodniowych badaniach przedklinicznych z użyciem psów, które otrzymywały metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowej toksyczności wynikającej z połączenia obu substancji czynnych. Znaczący jest fakt, że w tych badaniach wyznaczono poziom NOEL (No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się żadnych efektów), który dla sytagliptyny wynosił około 6-krotność poziomu narażenia człowieka, a dla metforminy około 2,5-krotność narażenia ludzkiego. ²

Badania przedkliniczne dotyczące sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny zaobserwowano szereg działań toksycznych zależnych od dawki i poziomu narażenia organizmu na substancję czynną. Toksyczność hepatonerkowa u gryzoni wystąpiła przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie większym niż u ludzi nie zaobserwowano żadnych efektów toksycznych. ³

Efekty zębowe u szczurów

U szczurów przy ekspozycji 67-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne stwierdzono nieprawidłowości siekaczy. Jednak w badaniu trwającym 14 tygodni, przy narażeniu 58-krotnym, nie zaobserwowano żadnego wpływu na uzębienie gryzoni. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało określone. ⁴

Objawy neurotoksyczności i miotoksyczności u psów

U psów poddanych działaniu sytagliptyny przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż kliniczne zaobserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na neurotoksyczność, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych wykryto zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy takim samym poziomie narażenia. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie wyższym od klinicznego nie zaobserwowano żadnych z tych objawów. ⁵

Genotoksyczność i kancerogenność sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Substancja nie wykazała również działania rakotwórczego u myszy. U szczurów natomiast stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka. ⁶

Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy dużych dawkach. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom NOEL wynosi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi. ⁷

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu związanego z leczeniem sytagliptyną na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed i podczas parzenia. Również w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów sytagliptyna nie wywołała żadnych działań niepożądanych. ⁸

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. ⁹

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie ekspozycję człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, te obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości ludzi. ¹⁰

Przenikanie sytagliptyny do mleka

Wykazano, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. ¹¹

Badania przedkliniczne dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. ¹²

Margines bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa dla stosowania sytagliptyny i metforminy u ludzi, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Większość efektów toksycznych obserwowana była przy narażeniu wielokrotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co sugeruje dobrą tolerancję produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks w dawkach terapeutycznych. ¹³