Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Chociaż nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań interakcji produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks z innymi produktami leczniczymi, dostępne są badania interakcji dla poszczególnych substancji czynnych.¹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z produktem Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks jest przeciwwskazane. Alkohol etylowy w połączeniu z metforminą znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, szczególnie w określonych sytuacjach klinicznych, takich jak:²

• Stan głodzenia – niedobór spożycia pokarmów zwiększa podatność organizmu na działanie toksyczne alkoholu i metforminy
• Niedożywienie – obniżone rezerwy glikogenu w wątrobie wpływają na metabolizm obu substancji
• Zaburzenia czynności wątroby – ograniczona zdolność wątroby do metabolizowania zarówno alkoholu, jak i metforminy potęguje ryzyko kwasicy

Mechanizm tej interakcji polega na konkurencyjnym hamowaniu metabolizmu obu substancji. Alkohol i metformina są metabolizowane przez podobne szlaki enzymatyczne, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w surowicy podczas jednoczesnego spożycia alkoholu. Dodatkowo, alkohol może nasilać niektóre działania farmakologiczne metforminy, w tym jej wpływ na metabolizm kwasu mlekowego.³

Szczegółowy opis interakcji

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie leku Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks musi zostać przerwane przed badaniem obrazowym z użyciem jodowych środków kontrastowych lub podczas takiego badania. Wznowienie terapii jest możliwe dopiero po upływie co najmniej 48 godzin od badania i tylko pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek potwierdzającej ich stabilną funkcję. Interakcja ta jest związana z ryzykiem rozwoju ostrej niewydolności nerek i wtórnej kwasicy mleczanowej wywołanej przez jodowe środki kontrastowe.⁴

Interakcje z lekami wpływającymi na czynność nerek

Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mogą zaburzać czynność nerek. Do leków tych należą:⁵

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), które mogą powodować zmniejszenie przepływu nerkowego
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą zmieniać hemodynamikę kłębuszka nerkowego
• Antagoniści receptora angiotensyny II – wpływają na funkcję autoregulacyjną nerek
• Leki moczopędne – szczególnie pętlowe, które mogą powodować odwodnienie i zmniejszenie objętości krwi krążącej

W przypadku jednoczesnego stosowania wymienionych leków należy ściśle monitorować czynność nerek ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej związanej z potencjalnym zmniejszeniem wydalania metforminy.⁶

Interakcje z inhibitorami transporterów nerkowych

Istotne interakcje farmakokinetyczne występują podczas jednoczesnego stosowania leków, które wpływają na systemy transportu metforminy w kanalikach nerkowych. Metformina jest substratem dla transporterów kationów organicznych (OCT2) oraz transporterów usuwania wielu leków i toksyn (MATE), zatem inhibitory tych transporterów mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Do inhibitorów tych należą:⁷

• Ranolazyna – lek przeciwdławicowy
• Wandetanib – lek przeciwnowotworowy
• Dolutegrawir – lek przeciwwirusowy
• Cymetydyna – antagonista receptorów H2

Podczas stosowania tych leków zaleca się:⁸

• Ścisłe monitorowanie kontroli glikemii
• Dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania
• W razie potrzeby, rozważenie zmian w schemacie leczenia cukrzycy

Interakcje z lekami wykazującymi działanie hiperglikemizujące

Niektóre produkty lecznicze mogą prowadzić do podwyższenia stężenia glukozy we krwi, co może wymagać dostosowania dawkowania produktu Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks. Do leków o działaniu hiperglikemizującym należą:⁹

• Glikokortykosteroidy – zarówno podawane ogólnoustrojowo, jak i miejscowo, nasilają glukoneogenezę wątrobową i zmniejszają wrażliwość tkanek na insulinę
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych – zwiększają mobilizację glikogenu i stymulują wydzielanie katecholamin
• Diuretyki – zwłaszcza tiazydowe, mogą wpływać na metabolizm glukozy

U pacjentów rozpoczynających terapię tymi lekami należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności należy dostosować dawkowanie leku Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks zarówno podczas wprowadzania, jak i odstawiania wymienionych produktów leczniczych.¹⁰

Inhibitory ACE – wpływ na glikemię

Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wykazywać działanie hipoglikemizujące, co jest dodatkowym efektem oprócz ich potencjalnego wpływu na czynność nerek. Mechanizm tego działania nie jest w pełni poznany, ale prawdopodobnie związany jest ze zwiększeniem wrażliwości tkanek na insulinę. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z lekiem Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks może być konieczne dostosowanie dawkowania produktu przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia i po jego zakończeniu.¹¹

Specyficzne interakcje sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny i interakcje z inhibitorami CYP

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest izoenzym CYP3A4, z mniejszym udziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm wątrobowy stanowi jedynie niewielką część klirensu sytagliptyny, co zmniejsza znaczenie potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów CYP.¹²

Jednakże w przypadku pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), metabolizm może odgrywać istotniejszą rolę w eliminacji sytagliptyny. W tej grupie pacjentów silne inhibitory CYP3A4 (takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir czy klarytromycyna) mogą znacząco zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny. Wpływ inhibitorów CYP3A4 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie był jednak systematycznie oceniany w badaniach klinicznych.¹³

Interakcje z transporterami białek

Sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Badania in vitro wykazały, że transport sytagliptyny za pośrednictwem OAT3 może być hamowany przez probenecyd, jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji jest uznawane za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.¹⁴

Interakcja z cyklosporyną

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej 100 mg i cyklosporyny w pojedynczej dawce doustnej 600 mg zwiększało wartość AUC sytagliptyny o około 29%, a Cₘₐₓ o około 68%. Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Klirens nerkowy sytagliptyny pozostawał przy tym niezmienny. Z tego powodu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P.¹⁵

Wpływ sytagliptyny na inne leki

Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na farmakokinetykę innych leków. W przypadku digoksyny, 10-dniowe jednoczesne stosowanie sytagliptyny w dawce 100 mg na dobę zwiększało osoczowe AUC dla digoksyny przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cₘₐₓ o 18%. Zmiany te nie wymagają dostosowania dawki digoksyny, jednak u pacjentów z podwyższonym ryzykiem toksyczności digoksyny zaleca się monitorowanie podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁶

Badania in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała istotnych zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT). Sytagliptyna może być natomiast słabym inhibitorem glikoproteiny P in vivo.¹⁷

Tabela interakcji