Właściwości farmakodynamiczne
Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks

Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Preparat zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, które uzupełniają się wzajemnie w celu zapewnienia lepszej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptynę (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów).¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Należy do grupy leków o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn. Mechanizm działania polega na hamowaniu enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch znanych czynnych inkretyn – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, hormony GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, prowadząc do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Znaczącą cechą mechanizmu działania sytagliptyny jest to, że przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii.³

Istotną właściwością farmakodynamiczną sytagliptyny jest jej wysoka selektywność w stosunku do enzymu DPP-4. W stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje ona blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Sytagliptyna posiada odmienną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne w porównaniu do innych leków przeciwcukrzycowych, takich jak analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści PPARγ, inhibitory alfa-glukozydazy czy analogi amyliny.⁴

Badania kliniczne wykazały, że podczas dwudniowej terapii sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast metformina w podobnym stopniu podnosiła zarówno stężenia aktywnej postaci jak i całkowitego GLP-1. Skojarzone podawanie obu substancji wywiera addytywny (sumujący się) wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Ponadto, sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, czego nie obserwowano podczas monoterapii metforminą.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny

Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W monoterapii sytagliptyna istotnie obniżała stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA₁c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Efekt obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo obserwowano już po 3 tygodniach terapii. Jednocześnie częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do grupy placebo. Istotną korzyścią terapii sytagliptyną był brak przyrostu masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi.⁶

Dodatkowo zaobserwowano poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta trzustki, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Badania kliniczne dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą. Dołączenie sytagliptyny do metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano istotnych zmian masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym, a częstość występowania hipoglikemii była zbliżona do obserwowanej w grupie placebo.⁸

W kolejnym 24-tygodniowym badaniu czynnikowym dotyczącym leczenia początkowego wykazano, że stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała w grupie leczonej sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub otrzymujących placebo. W grupie monoterapii sytagliptyną nie stwierdzono zmian masy ciała. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.⁹

Skuteczność sytagliptyny w terapii potrójnej

Przeprowadzono szereg badań oceniających skuteczność sytagliptyny w terapii potrójnej:

• W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo oceniano dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii glimepirydem i metforminą. Stwierdzono istotną poprawę parametrów glikemii, przy jednoczesnym umiarkowanym przyroście masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z grupą placebo.¹⁰
• W innym 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo oceniano dołączenie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny skutkowało istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała oraz częstość występowania hipoglikemii były zbliżone w grupie aktywnego leczenia i placebo.¹¹
• W 24-tygodniowym badaniu oceniano dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez metforminy (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, a u pacjentów stosujących insulinę o pośrednim lub przedłużonym czasie działania – 44,3 jednostki/dobę. Dołączenie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii, bez istotnych zmian masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹²

Porównanie skuteczności sytagliptyny z pochodnymi sulfonylomocznika

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny (100 mg raz na dobę) i glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako terapii dodanej u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą stwierdzono podobne działanie obu leków w zakresie zmniejszania wartości HbA₁c (średnia zmiana -0,7% w tygodniu 52, przy wyjściowym poziomie HbA₁c wynoszącym około 7,5% w obu grupach). Średnia dawka glipizydu w grupie porównawczej wynosiła 10 mg/dobę, z czego około 40% pacjentów wymagało dawki ≤ 5 mg/dobę przez cały okres badania.¹³

W badaniu zaobserwowano jednak, że więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie stosującej glipizyd. Jednocześnie, u pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych, w porównaniu z istotnym przyrostem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). Stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku stosowania sytagliptyny niż w przypadku leczenia glipizydem. Znaczącą korzyścią terapii sytagliptyną była również istotnie mniejsza częstość występowania hipoglikemii (4,9%) w porównaniu z grupą leczoną glipizydem (32,0%).¹⁴

Intensyfikacja insulinoterapii z zastosowaniem sytagliptyny

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine z metforminą (≥1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA₁c wynosiła 8,70%, a wyjściowa dawka insuliny – 37 j.m./dobę.¹⁵

Pacjentów instruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo. W 24. tygodniu badania u pacjentów leczonych sytagliptyną i metforminą dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę, natomiast w grupie placebo z metforminą – o 24 j.m./dobę. U pacjentów otrzymujących sytagliptynę, metforminę i insulinę odnotowano zmniejszenie HbA₁c o -1,35% w porównaniu do -0,90% w grupie placebo, metforminy i insuliny (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]).¹⁶

Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% w grupie leczonej sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% w grupie placebo, metforminy i insuliny. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 lub więcej razy (9,1% w grupie sytagliptyny vs 19,8% w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.¹⁷

Wyniki kontrolowanych badań klinicznych

Poniższa tabela przedstawia zestawienie wyników dotyczących zmian HbA₁c w kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających skuteczność sytagliptyny w połączeniu z metforminą:

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe stosowania sytagliptyny

W badaniu TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) oceniano wpływ sytagliptyny na ryzyko sercowo-naczyniowe. Uczestniczyło w nim 14 671 pacjentów z wartością HbA₁c 6,5-8,0% i rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg/dobę (lub 50 mg/dobę przy eGFR ≥30 i <50 mL/min/1,73 m²) lub placebo (7339) oprócz standardowego leczenia. Populacja badana obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA₁c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 mL/min/1,73 m2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 18

Średnia różnica w poziomie HbA₁c między grupą leczoną sytagliptyną a grupą placebo w trakcie badania wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p<0,001. Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji.<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA₁c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p 19

Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 3 lata wykazano, że sytagliptyna stosowana jednocześnie ze standardowym leczeniem nie zwiększała ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych ani ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu ze standardowym leczeniem bez sytagliptyny.²⁰

Badanie TECOS potwierdziło bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sytagliptyny, co jest istotną informacją dla lekarzy podczas doboru terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącymi chorobami układu krążenia.

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o właściwościach przeciwcukrzycowych, który zmniejsza stężenia glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie pobudza wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.²¹

Wielokierunkowe działanie metforminy

Metformina działa poprzez trzy główne mechanizmy:

1. Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy
2. Umiarkowane zwiększenie wrażliwości na insulinę w tkance mięśniowej, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
3. Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach²²

Na poziomie molekularnym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenową. Ponadto zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4, co usprawnia transport glukozy do komórek.²³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania metforminy

Oprócz kontroli glikemii, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów, niezależnie od swojego działania hipoglikemizującego. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych udowodniono, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów.²⁴

W prospektywnym badaniu z randomizacją UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą: w grupie metforminy 29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z 43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą (p=0,0023) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,0034)²⁵
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat vs sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,017)²⁶
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii – 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)²⁷
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dla skojarzenia sytagliptyny i metforminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.²⁹

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą (podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny) oceniano w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Dodanie sytagliptyny porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy o przedłużonym uwalnianiu (XR).³⁰

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA₁c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą.³¹

Z uwagi na niewystarczającą skuteczność produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat, nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej.³²