Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna preparatu Singulair 4 mg, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który został dokładnie zbadany i opisany. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Montelukast charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku podania na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg dzieciom w wieku od 2 do 5 lat, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2 godzin od przyjęcia leku. Warto podkreślić, że średnie Cmax u dzieci jest o 66% większe, natomiast minimalne stężenie (Cmin) jest mniejsze w porównaniu z wartościami osiąganymi u dorosłych pacjentów przyjmujących tabletki 10 mg.²

U dorosłych pacjentów po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 3 godzinach, natomiast po podaniu tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna montelukastu po podaniu doustnym tabletki powlekanej 10 mg wynosi 64%, a w przypadku tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg osiąga 73%.³

Istotną informacją z praktycznego punktu widzenia jest wpływ pokarmu na wchłanianie montelukastu. W przypadku tabletki powlekanej 10 mg standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax leku, natomiast przy podaniu tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg standardowy posiłek powoduje zmniejszenie biodostępności z 73% do 63%.⁴

Dystrybucja

Montelukast charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Objętość dystrybucji substancji czynnej w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania prowadzone na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu wykazały minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg, co ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku. Dodatkowo, po 24 godzinach od podania dawki, stężenia znakowanego radioaktywnie związku były minimalne we wszystkich innych badanych tkankach.⁵

Metabolizm

Montelukast podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. Interesującym jest fakt, że w badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne.⁶

Głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie montelukastu jest cytochrom P450 2C8. Dodatkowo w procesie tym mogą brać udział enzymy CYP 3A4 oraz 2C9, jednak ich udział jest stosunkowo niewielki. Wykazano, że itrakonazol, będący inhibitorem CYP 3A4, nie wpływa na farmakokinetykę montelukastu u zdrowych osób otrzymujących ten lek w dawce 10 mg.⁷

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów cytochromu P450, takich jak: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6. Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnych interakcji lekowych. Warto podkreślić, że udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.⁸

Eliminacja

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. W badaniach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu podanego doustnie stwierdzono, że 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a mniej niż 0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z oszacowanymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują jednoznacznie, że substancja czynna i jej metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.<sup data-drug="Singulair 4" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a 9

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Profil farmakokinetyczny montelukastu został również zbadany w różnych grupach pacjentów, co pozwala na optymalizację terapii u chorych ze szczególnymi potrzebami klinicznymi:¹⁰

• Pacjenci w podeszłym wieku – nie jest konieczne dostosowanie dawki.¹¹
• Pacjenci z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby – nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.¹²
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – przypuszczalnie nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na fakt, że montelukast i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³
• Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby – brak jest danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha).^{9 punktów w skali Childa-Pugha).”>14}

Interakcje farmakokinetyczne

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Efekt ten nie występował jednak podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę, co sugeruje brak istotnych klinicznie interakcji przy standardowym dawkowaniu.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne montelukastu