Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Singulair 4

Dane przedkliniczne dotyczące montelukastu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Singulair 4 mg, obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz oceniających potencjał mutagenny i kancerogenny. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Badania toksyczności ogólnej

W przeprowadzonych badaniach toksyczności u zwierząt laboratoryjnych montelukast powodował nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych surowicy krwi. Obserwowano zmiany w aktywności aminotransferazy alaninowej oraz stężeniach glukozy, fosforu i triglicerydów. Do objawów toksycznych występujących u zwierząt doświadczalnych należały: zwiększone wydzielanie śliny, objawy żołądkowo-jelitowe, luźne stolce oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej.²

Należy podkreślić, że wymienione objawy toksyczne występowały dopiero po podaniu dawek powodujących znacznie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna:

• U zwierząt doświadczalnych objawy wystąpiły przy narażeniu ponad 17-krotnie wyższym niż stosowana dawka kliniczna³
• U małp działania niepożądane zaobserwowano po zastosowaniu dawek 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie większemu niż po zastosowaniu dawki klinicznej⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu montelukastu na płodność i zdolność do reprodukcji nie wykazały istotnych zaburzeń przy stosowaniu dawek powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna.⁵

W szczegółowych badaniach na samicach szczura zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przy podawaniu montelukastu w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 69-krotnie większemu niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁶

Badania teratologiczne przeprowadzone na królikach wykazały większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. W analogicznych badaniach u szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁷

Istotnym aspektem farmakokinetyki montelukastu jest jego zdolność do przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co wykazano w badaniach przedklinicznych.⁸

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej montelukastu sodowego przeprowadzono po jednorazowym podaniu doustnym u myszy i szczurów. Zastosowano maksymalne dawki do 5000 mg/kg masy ciała, co odpowiada:

• 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy
• 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów

W tych badaniach nie stwierdzono przypadków zgonu zwierząt. Warto podkreślić, że testowana dawka była 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).⁹

Fototoksyczność

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalne działanie fototoksyczne montelukastu. Substancja w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu ponad 200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywała działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Genotoksyczność i kancerogenność

Przeprowadzone badania nie wykazały działania mutagennego montelukastu zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Ponadto, substancja nie wykazywała działania rakotwórczego w badaniach na gryzoniach.¹¹