Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna preparatu Singulair 4, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03). Jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, charakteryzującym się wysokim powinowactwem i selektywnością do receptorów leukotrienów cysteinylowych (CysLT).¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory uczestniczą w rozwoju astmy, wiążąc się z receptorami leukotrienów cysteinylowych występującymi w drogach oddechowych człowieka, co wywołuje reakcje ze strony układu oddechowego obejmujące skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmiany przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.²

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach (jak 5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się już w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez β-agonistów ulega nasileniu pod wpływem montelukastu.³

Lek hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast powoduje znaczące zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i dzieci. W dodatkowych badaniach wykazano również istotne zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (mierzone w plwocinie). U pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2-14 lat obserwowano zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej przy jednoczesnej poprawie klinicznej kontroli astmy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach z udziałem dorosłych pacjentów montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych i objawów klinicznych:

• Wzrost natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) mierzonej rano o 10,4% vs 2,7% w grupie placebo⁵
• Wzrost porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min vs 3,3 l/min w grupie placebo⁶
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 26,1% vs zwiększenie o 4,6% w grupie placebo⁷
• Znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy⁸

W badaniach porównawczych wykazano, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami. W porównaniu z monoterapią wziewnym beklometazonem, terapia skojarzona z montelukastem spowodowała:⁹

• Większy wzrost parametru FEV1 (5,43% vs 1,04% przy monoterapii beklometazonem)
• Większe zmniejszenie zużycia β-agonisty (-8,70% vs +2,64% przy monoterapii beklometazonem)

Interesującym aspektem jest porównanie skuteczności montelukastu i beklometazonu. Chociaż wziewny beklometazon (200 µg, dwa razy na dobę) zapewniał większą średnią skuteczność leczenia w 12-tygodniowym badaniu, montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie. U znacznego odsetka pacjentów (42%) leczonych montelukastem obserwowano podobną odpowiedź kliniczną jak u 50% pacjentów leczonych beklometazonem (poprawa FEV1 o około 11% lub więcej).¹⁰

Badania u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku 2-5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę powodował poprawę wskaźników kontroli astmy niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Należy podkreślić, że 60% pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę. Obserwowano:¹¹

• Zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu, ograniczenie aktywności fizycznej) i w nocy
• Zmniejszenie zużycia β-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy
• Wydłużenie okresów bez objawów astmy

Działanie terapeutyczne montelukastu było widoczne już po podaniu pierwszej dawki.¹²

W dłuższym, 12-miesięcznym badaniu z udziałem dzieci w wieku 2-5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo (1,6 vs 2,34 epizodu). Epizod zaostrzenia (EZ) definiowano jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% przedziale ufności od 16,9 do 44,1.¹³

W odrębnym badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, ale bez astmy przewlekłej, oceniano stosowanie montelukastu w dawce 4 mg raz na dobę przez 12 miesięcy lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych przy pojawieniu się objawów sporadycznych. Nie obserwowano istotnej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem, zdefiniowanych jako epizody wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej (nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim, oddziale pomocy doraźnej lub szpitalu) albo zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej czy domięśniowej.¹⁴

Badania u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę powodował, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę funkcji układu oddechowego oraz zmniejszenie zapotrzebowania na leki doraźne:¹⁵

• Poprawa FEV1 o 8,71% vs 4,16% w grupie placebo
• Wzrost porannego PEFR o 27,9 l/min vs 17,8 l/min w grupie placebo
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty stosowanego doraźnie o 11,7% w grupie leczonej vs wzrost o 8,2% w grupie placebo

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy badania. W czasie 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie leczonej montelukastem oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami wynosiła -2,8 z 95% przedziałem ufności od -4,7 do -0,9, co mieściło się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako nie gorsze klinicznie.¹⁶

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiały stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych ocenianych w ciągu 12 miesięcy leczenia:¹⁷

* różnica statystycznie istotna

Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie leczonej montelukastem i z 38,5 do 12,8 w grupie flutykazonu (różnica 2,7%, 95% CI: 0,9-4,5). Odsetek pacjentów z napadem astmy (definicja: zaostrzenie wymagające steroidów doustnych, nieplanowanej wizyty lekarskiej, zgłoszenia na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2% w grupie montelukastu i 25,6% w grupie flutykazonu (iloraz szans 1,38; 95% CI: 1,04-1,84).¹⁸

Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon, co stanowiło różnicę 7,3% (95% CI: 2,9-11,7).¹⁹

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów montelukast wykazał znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli. Obserwowano:²⁰

• Mniejsze maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 (22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo)
• Krótszy czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem (44,22 min vs 60,64 min)

Podobne efekty wykazano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, gdzie również obserwowano zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie FEV1: 18,27% vs 26,11%; czas powrotu do wartości wyjściowych: 17,76 min vs 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.²¹

Skuteczność u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:²²

• Poprawa parametru FEV1 o 8,55% vs pogorszenie o 1,74% w grupie placebo
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% vs wzrost o 2,09% w grupie placebo