Właściwości farmakodynamiczne leku Simvastatin Genoptim

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jest to lek o szerokim spektrum działania hipolipemizującego, stosowany przede wszystkim w leczeniu hipercholesterolemii oraz mieszanych zaburzeń lipidowych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w formie nieaktywnego laktonu, który po wchłonięciu ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Związek ten jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi kluczowy, wczesny etap biosyntezy cholesterolu, ograniczający jej szybkość.²

Głównym efektem działania symwastatyny jest obniżenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach podwyższonych, jak i prawidłowych stężeń. Lipoproteiny LDL powstają z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszenia stężenia LDL-C opiera się na dwóch głównych procesach: obniżeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcji receptora LDL. Skutkuje to zarówno ograniczeniem wytwarzania, jak i zwiększonym katabolizmem LDL-C. Terapia symwastatyną powoduje również wyraźne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B.³

Dodatkowo, symwastatyna wywołuje niewielki wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Dzięki temu działaniu stosunek cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C ulega korzystnemu obniżeniu.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, przy czym jednym z najważniejszych było badanie HPS (Heart Protection Study). W badaniu tym oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od obecności hiperlipidemii. Przez okres średnio 5 lat 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 placebo.⁵

Na początku badania HPS stężenia LDL-C u pacjentów mieściły się w różnych zakresach: u 33% pacjentów (6 793 osób) były poniżej 116 mg/dl, u 25% (5 063 osób) między 116 mg/dl a 135 mg/dl, a u 42% (8 680 osób) powyżej 135 mg/dl.⁶

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę istotnie zmniejszało:

• Ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 12,2% (1 328 [12,9%] w grupie symwastatyny vs 1 507 [14,7%] w grupie placebo; p = 0,0003)⁷
• Ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%)⁸
• Ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nie prowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p 9
• Potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe, odpowiednio o 30% (p 10
• Potrzebę rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)<sup data-drug="Simvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe, odpowiednio o 30% (p 11
• Ryzyko wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001), a ryzyko udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 12

W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała o 21% (p = 0,0293) ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg.¹³

Co szczególnie istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych, niezależnie od wyjściowego stężenia LDL-C, płci, wieku i obecności nadciśnienia tętniczego. Korzyści obserwowano również u pacjentów bez choroby wieńcowej, ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych.¹⁴

Innym istotnym badaniem klinicznym było badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), w którym oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem cholesterolu całkowitego w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Było to wieloośrodkowe badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo. Pacjenci z dławicą piersiową lub po zawale serca otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres średnio 5,4 lat.¹⁵

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)¹⁶
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)¹⁷
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej plus zweryfikowany w trakcie hospitalizacji zawał serca nie powodujący śmierci) o 34%¹⁸
• Zmniejszyła o 28% ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń mózgowo-naczyniowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)¹⁹

Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niesercowo-naczyniowych.²⁰

Kolejnym znaczącym badaniem było badanie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine), w którym oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg (średni okres obserwacji 6,7 lat) na poważne zdarzenia naczyniowe (MVEs – definiowane jako zgon z powodu choroby wieńcowej, niezakończony zgonem zawał serca, procedury rewaskularyzacji wieńcowej, udar mózgu zakończony lub niezakończony zgonem oraz procedura rewaskularyzacji pozawieńcowej) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale serca.²¹

W badaniu SEARCH nie zaobserwowano istotnych różnic w incydentach wieńcowych między grupami: 25,7% w grupie otrzymującej 20 mg symwastatyny (n=1553) w porównaniu z 24,5% w grupie otrzymującej 80 mg symwastatyny (n=1477); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profile bezpieczeństwa były podobne dla obu dawek, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która dotyczyła około 1,0% pacjentów w grupie 80 mg i tylko 0,02% w grupie 20 mg. Około połowa przypadków miopatii pojawiła się w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość występowania utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.²²

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholestrolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%. W badaniach pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28% i 33% (placebo: 2%), a średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13% i 16% (placebo: 3%).²³

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

W podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniono skuteczność symwastatyny u 175 pacjentów pediatrycznych (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). Kryteria włączenia obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl. ^{189 mg/dl.”>24}

Protokół dawkowania przewidywał stopniowe zwiększanie dawki: 10 mg symwastatyny raz na dobę wieczorem przez pierwsze 8 tygodni, następnie 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a ostatecznie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub otrzymywało placebo.²⁵

Symwastatyna istotnie obniżała stężenie LDL-C, triglicerydów (TG) i apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Wyniki z przedłużonej fazy badania (do 48 tygodni) były porównywalne z wynikami badania głównego. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie symwastatyny 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo.²⁶

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w 8-tygodniowych odstępach) uzyskano następujące zmiany parametrów lipidowych:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 36,8% (wobec 1,1% wzrostu w grupie placebo)²⁷
• Obniżenie stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)²⁸
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)²⁹
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)³⁰

Należy podkreślić, że długoterminowe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) pozostają nieznane.³¹

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek symwastatyny powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w kontekście obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.³²