Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania symwastatyny

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Dokładne zapoznanie się z poniższymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności jest niezbędne dla zapewnienia bezpiecznego i skutecznego leczenia.¹

Miopatia i rabdomioliza – kluczowe zagrożenia

Miopatia indukowana stosowaniem symwastatyny objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, którym towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczające 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów związanych z rabdomiolizą.²

Czynniki ryzyka miopatii

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest ściśle zależne od dawki symwastatyny. W badaniach klinicznych z długotrwałą obserwacją pacjentów częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio:³

• 0,03% przy dawce 20 mg/dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg/dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg/dobę

W badaniu obejmującym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych dawką 80 mg/dobę przez średnio 6,7 roku, częstość występowania miopatii była znacznie wyższa i wynosiła około 1,0%, w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującej 20 mg/dobę. Około połowa tych przypadków wystąpiła w pierwszym roku leczenia.⁴

Szczególne grupy ryzyka

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego wykazują zwiększoną podatność na wystąpienie miopatii. W badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów pochodzenia chińskiego wynosiła 0,24%, natomiast u pacjentów innych narodowości około 0,05%. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie najniższej koniecznej dawki symwastatyny.⁵

Wpływ czynników genetycznych

Osłabienie funkcji białek transportowych OATP w wątrobie może prowadzić do zwiększonego narażenia ogólnoustrojowego na kwas symwastatyny, co zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Szczególne ryzyko dotyczy pacjentów z określonymi wariantami genetycznymi.⁶

U pacjentów posiadających allel c.521T>C genu SLCO1B1, kodujący mniej aktywne białka OATP1B1, występuje zwiększone narażenie ogólnoustrojowe na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Szczególnie narażeni są pacjenci z genotypem CC, u których ryzyko wystąpienia miopatii przy dawce 80 mg symwastatyny wynosi około 15% w ciągu roku. Dla porównania, ryzyko u pacjentów z genotypem CT wynosi 1,5%, a z genotypem TT jedynie 0,3%.^{Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)}

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.⁸

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Kiedy oznaczać CK

Kinaza kreatynowa nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie aktywności CK, ponieważ utrudnia to właściwą interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.⁹

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub przy zwiększaniu jej dawki, pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności zgłaszania lekarzowi wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹⁰

Aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:¹¹

• Podeszły wiek (>65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• Wcześniejsze wystąpienie toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu

W tych przypadkach należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpiły objawy miotoksyczności związane ze stosowaniem statyn lub fibratów, leczenie symwastatyną należy rozpoczynać z zachowaniem szczególnej ostrożności.¹²

Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹³

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjenta, który nie wykonywał forsownego wysiłku fizycznego.¹⁴

Nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy normy, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć odstawienie symwastatyny. W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek powodu, lek należy odstawić.¹⁵

Po ustąpieniu objawów mięśniowych i normalizacji wartości CK można rozważyć ponowne podanie symwastatyny w najmniejszej skutecznej dawce, przy ścisłej kontroli stanu pacjenta.¹⁶

Zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK, szczególnie przy stosowaniu wyższych dawek, gdyż może to pomóc w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii.¹⁷

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnej choroby wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁸

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Leki przeciwwskazane podczas stosowania symwastatyny

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z:¹⁹

• Silnymi inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem, produktami zawierającymi kobicystat
• Gemfibrozylem
• Cyklosporyną
• Danazolem

Stosowanie powyższych leków jednocześnie z symwastatyną jest przeciwwskazane.²⁰

Leki wymagające szczególnej ostrożności

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania:²¹

• Amiodaronu
• Amlodypiny
• Werapamilu
• Diltiazemu

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg/dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem.²²

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. U pacjentów leczonych tym skojarzeniem raportowano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka przypadków śmiertelnych). Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i symwastatyny jest przeciwwskazane.²³

U pacjentów, u których stosowanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu osłabienia mięśniowego, bólu lub tkliwości.²⁴

Ponowne włączenie symwastatyny jest możliwe po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.²⁵

Niacyna (kwas nikotynowy)

Raportowano rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę).²⁶

W badaniu klinicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści z jednoczesnego stosowania niacyny (≥1 g/dobę) z symwastatyną. Decydując o leczeniu skojarzonym należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów mięśniowych.²⁷

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego jednoczesne stosowanie symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) nie jest zalecane ze względu na stwierdzone zwiększone ryzyko miopatii w tej grupie etnicznej.²⁸

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych u kilku pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu leku, aktywność enzymów wątrobowych zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia.²⁹

Monitorowanie czynności wątroby

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną, a następnie gdy jest to wskazane klinicznie.³⁰

U pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg symwastatyny należy wykonać:³¹

• Dodatkowy test przed zmianą dawkowania
• Test 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg
• Następnie testy okresowe (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych osób należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie wykonywać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie przekraczających górną granicę normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.³²

Należy pamiętać, że ALT może pochodzić z mięśni, zatem zwiększona aktywność ALT i CK może wskazywać na miopatię.³³

Niewydolność wątroby związana ze stosowaniem symwastatyny

Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu rzadko zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, zarówno śmiertelne jak i niezakończone zgonem. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi poważne uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, terapię należy natychmiast przerwać. Jeżeli nie zostanie znaleziona inna przyczyna, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia symwastatyną.³⁴

Symwastatynę należy stosować ostrożnie u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.³⁵

Ryzyko rozwoju cukrzycy

Dane naukowe sugerują, że statyny mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Ponieważ korzyści z redukcji ryzyka naczyniowego przewyższają ryzyko hiperglikemii, nie powinno to być powodem do przerwania leczenia statynami.³⁶

Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Podczas długotrwałej terapii statynami, w tym symwastatyną, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączkę). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, leczenie statynami należy przerwać.³⁸

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych był podobny do profilu obserwowanego w grupie placebo.³⁹

Nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną.⁴⁰

Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, dzieci w wieku przed dojrzewaniem oraz dziewcząt przed pierwszą miesiączką. Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe pozostaje nieznany.^{Informacja o laktozie}

Simvastatin Genoptim zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴²