Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu ulega szybkiej hydrolizie in vivo do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, stanowiącego silny inhibitor reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi przede wszystkim w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega znacznie wolniej.¹

Należy zauważyć, że właściwości farmakokinetyczne symwastatyny zostały dokładnie zbadane u pacjentów dorosłych, natomiast brak jest danych farmakokinetycznych odnoszących się do populacji pediatrycznej.²

Wchłanianie symwastatyny

Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, przy czym znacząca część leku jest szybko wychwytywana przez wątrobę w mechanizmie efektu pierwszego przejścia. Efektywność wychwytu wątrobowego jest bezpośrednio zależna od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnej formy leku. Po podaniu doustnym wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnoustrojowego jest niewielkie i nie przekracza 5% podanej dawki.³

Maksymalne stężenie formy aktywnej symwastatyny (inhibitora) w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 2 godzin po doustnym podaniu leku. Warto podkreślić, że przyjmowanie symwastatyny podczas posiłku nie wpływa na stopień jej wchłaniania.⁴

Analiza parametrów farmakokinetycznych po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak zjawiska kumulacji leku w organizmie przy powtarzanym podawaniu.⁵

Dystrybucja symwastatyny

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity wykazują bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 95%, co ma istotne znaczenie dla ich dystrybucji w organizmie. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

Transport symwastatyny do komórek wątrobowych (hepatocytów) odbywa się przy udziale specyficznych białek transportowych OATP1B1, co ma kluczowe znaczenie dla jej działania farmakologicznego.⁷

Metabolizm symwastatyny

Symwastatyna podlega metabolizmowi przy udziale enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co jest istotne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁸ Głównymi metabolitami symwastatyny wykrywanymi w osoczu ludzkim są beta-hydroksykwasy (forma aktywna) oraz cztery inne aktywne metabolity.⁹

Eliminacja symwastatyny

Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin następuje wydalenie 13% dawki z moczem oraz 60% dawki z kałem. Ilość leku wykrywana w kale odpowiada sumie wchłoniętych metabolitów wydzielonych z żółcią oraz frakcji niewchłoniętego leku.¹⁰

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny. Wydalanie z moczem aktywnych inhibitorów po podaniu dożylnym jest znikome i stanowi przeciętnie jedynie 0,3% podanej dawki.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny SLCO1B1

Istotne znaczenie dla farmakokinetyki symwastatyny ma polimorfizm genetyczny SLCO1B1, wpływający na aktywność białka transportowego OATP1B1. U osób będących nosicielami wariantu genetycznego allelu c.521T>C obserwuje się obniżoną aktywność białka OATP1B1, co przekłada się na zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na aktywny metabolit leku – kwas symwastatyny.^{C mają niższą aktywność białka OATP1B1.”>12}

Udokumentowano, że średnie narażenie (AUC) na główny aktywny metabolit wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) oraz aż 221% u homozygot (genotyp CC) w porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem TT.¹³

Allel C występuje u około 18% populacji europejskiej. U pacjentów będących nosicielami tego wariantu genetycznego istnieje zwiększone ryzyko nadmiernej ekspozycji na symwastatynę, co może przekładać się na wyższe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy.¹⁴