Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A01). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz udowodnioną skutecznością kliniczną w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w formie nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Powstała w ten sposób substancja aktywna jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Zahamowanie tego procesu prowadzi do ograniczenia szybkości syntezy cholesterolu w organizmie.²

Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy jego stężenie jest podwyższone, jak i prawidłowe. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny opiera się na dwóch głównych efektach: obniżeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcji receptora LDL. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C.³

Leczenie symwastatyną prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, lek powoduje umiarkowany wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W rezultacie tych zmian, obserwuje się korzystne obniżenie stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.⁴

Skuteczność kliniczna u pacjentów z chorobą wieńcową lub dużym ryzykiem jej wystąpienia

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD) lub dużym ryzykiem jej wystąpienia.⁵

Badanie Heart Protection Study (HPS)

W badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, z hiperlipidemią lub bez. Przez średnio 5 lat 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 placebo. Na początku badania u 33% pacjentów stężenie LDL-C wynosiło poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁶

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę:

• Istotnie zmniejszyło ryzyko śmierci z wszystkich przyczyn o 13% (12,9% vs 14,7%, p = 0,0003)⁷
• Zmniejszyło ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p = 0,0005), co daje bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%⁸
• Zmniejszyło ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p 9

Dodatkowo, leczenie symwastatyną przyniosło szereg innych korzyści klinicznych:

• Zmniejszenie potrzeby wykonania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p 10
• Zmniejszenie potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p 11
• Redukcję ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 12
• Redukcję ryzyka udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 13

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszyła ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn lub występowania owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).¹⁴

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od obecności choroby wieńcowej, płci, wieku, nadciśnienia tętniczego czy wyjściowego stężenia cholesterolu LDL.¹⁵

Badanie Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą śmiertelność u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których wyjściowe stężenie całkowitego cholesterolu wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 lat.¹⁶

Wyniki badania 4S potwierdziły, że stosowanie symwastatyny przynosi znaczące korzyści kliniczne:

• Redukcję ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)¹⁷
• Zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)¹⁸
• Redukcję ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%¹⁹
• Znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%²⁰

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń między grupami.²¹

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównywano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg i 20 mg na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe u 12 064 pacjentów po przebytym zawale serca. Średni okres obserwacji wynosił 6,7 lat.²²

Badanie nie wykazało istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych między grupami: 25,7% w grupie otrzymującej 20 mg symwastatyny vs 24,5% w grupie otrzymującej 80 mg (RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01). Obserwowana w trakcie badania bezwzględna różnica stężenia cholesterolu LDL między grupami wynosiła 0,35±0,01 mmol/l.²³

Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1% u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość wynosiła około 0,1% rocznie.²⁴

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholestrolemią, zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia LDL-C:

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, obserwowano następujące efekty:

• Mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów: 28% dla dawki 40 mg i 33% dla dawki 80 mg (placebo: 2%)²⁵
• Średni wzrost stężenia HDL-C: 13% dla dawki 40 mg i 16% dla dawki 80 mg (placebo: 3%)²⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność symwastatyny oceniono również w badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). Badanie objęło 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt co najmniej 1 rok po pierwszej miesiączce). Średni wiek uczestników wynosił 14,1 lat.²⁷

Kryteria włączenia obejmowały wyjściowe stężenie cholesterolu-LDL między 160 a 400 mg/dl oraz stężenie cholesterolu-LDL > 189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie (badanie podstawowe). Dawkowanie symwastatyny (raz na dobę, wieczorem) było stopniowo zwiększane: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowej fazie przedłużonej badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub placebo. ^{189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Dawka symwastatyny (raz na dobę, wieczorem) przez pierwsze 8 tygodni wynosiła 10 mg, przez kolejne 8 tygodni 20 mg, a następnie 40 mg. Podczas trwającej 24 tygodnie przedłużonej fazy badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>28}

Wyniki wykazały, że symwastatyna skutecznie zmniejszała stężenie cholesterolu-LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B. Rezultaty uzyskane w przedłużonej 48-tygodniowej fazie badania były podobne do wyników badania podstawowego.²⁹

Po 24 tygodniach leczenia średnie stężenie cholesterolu-LDL w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg wynosiło 124,9 mg/dl (zakres: 64-289 mg/dl) w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres: 127,8-334 mg/dl) w grupie placebo.³⁰

Schemat zwiększania dawki symwastatyny (10, 20, 40 mg/dobę w 8-tygodniowych odstępach) przez 24 tygodnie leczenia spowodował:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: zwiększenie o 1,1% od wartości wyjściowej)³¹
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: 0,5%)³²
• Redukcję średniego stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)³³
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)³⁴

Należy podkreślić, że wpływ symwastatyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie został określony. Nie badano również skuteczności i bezpieczeństwa dawek wyższych niż 40 mg u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono także długoterminowego wpływu stosowania symwastatyny w wieku dziecięcym na chorobowość i śmiertelność w wieku dorosłym.³⁵