Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna, substancja czynna preparatu Simvastatin Bluefish, jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu ulega przekształceniu do formy aktywnej. Procesy farmakokinetyczne tego leku obejmują wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz wydalanie, które zostały szczegółowo zbadane u dorosłych pacjentów. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży nie są dostępne.¹

Forma aktywna leku

Symwastatyna w postaci laktonu jest farmakologicznie nieaktywna. W organizmie ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu kluczowego w syntezie cholesterolu. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim hydroliza przebiega bardzo powoli.²

Wchłanianie

Proces absorpcji symwastatyny charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, po którym następuje znaczny wychwyt przez wątrobę, co określa się jako efekt pierwszego przejścia. Efektywność wychwytu wątrobowego zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnej formy leku.³

Po doustnym podaniu symwastatyny tylko niewielka część aktywnego metabolitu – beta-hydroksykwasu – wchłania się do krążenia ogólnego, stanowiąc mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu występuje stosunkowo szybko, około 1-2 godzin po podaniu. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, przyjęcie leku z posiłkiem nie wpływa na proces wchłaniania.⁴

Analiza farmakokinetyki po jednorazowym i wielokrotnym podaniu wskazuje na brak kumulacji leku w organizmie przy stosowaniu wielokrotnych dawek.⁵

Dystrybucja

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 95%, co wpływa na ich dystrybucję w organizmie. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

Metabolizm

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma znaczenie kliniczne w kontekście interakcji lekowych. Głównym metabolitem obecnym w ludzkim osoczu jest beta-hydroksykwas, ale wykrywane są również cztery inne aktywne metabolity.⁷

W procesie transportu komórkowego symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty za pośrednictwem specyficznego nośnika OATP1B1. Ponadto, lek jest substratem dla transportera pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi).⁸

Wydalanie

Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin większość dawki (60%) jest wydalana z kałem, a mniejsza część (13%) z moczem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiada sumie wchłoniętych metabolitów wydalonych z żółcią oraz niewchłoniętej frakcji leku.⁹

Przy podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu okres półtrwania wynosił średnio 1,9 godziny. W moczu wykrywano tylko nieznaczną ilość inhibitorów – średnio 0,3% dawki podanej dożylnie.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny

Szczególne znaczenie kliniczne ma polimorfizm genu SLCO1B1, kodującego białko transportujące OATP1B1, które odpowiada za wychwyt symwastatyny przez hepatocyty. U osób będących nosicielami allelu c.521T>C tego genu obserwuje się zmniejszoną aktywność nośnika OATP1B1, co przekłada się na zmiany w farmakokinetyce leku.^{C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza.”>11}

Średnia ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny, który jest najważniejszym aktywnym metabolitem, zależy od genotypu pacjenta:

• U heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C ekspozycja wynosi 120% wartości występującej u pacjentów z genotypem TT
• U homozygotycznych nosicieli (CC) ekspozycja wzrasta do 221% w porównaniu do pacjentów z genotypem TT

¹²

Warto zaznaczyć, że częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi około 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje zwiększone ryzyko ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego związanego z uszkodzeniem mięśni.¹³