Specjalne ostrzeżenia
Simvastatin Bluefish

Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowej. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Bardzo rzadko odnotowano przypadki zgonów związane z tym powikłaniem.¹

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki. Według danych klinicznych częstość występowania miopatii wynosi około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach wynoszących odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniu klinicznym pacjentów po zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę częstość występowania miopatii wynosiła około 1%, w porównaniu do 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę.²

Szczególne ryzyko przy dawce 80 mg

Ryzyko wystąpienia miopatii jest znacząco większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi terapiami opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego dawkę 80 mg produktu leczniczego Simvastatin Bluefish należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą mniejszych dawek i gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.³

Szczególne grupy pacjentów

Badania kliniczne wykazały, że częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej leczonych symwastatyną w dawce 40 mg/dobę wynosiła 0,24%, podczas gdy u pacjentów innych narodowości wskaźnik ten wynosił około 0,05%. Zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosowanie u nich najmniejszej koniecznej dawki.⁴

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i tym samym zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Może to być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami specyficznego genotypu SLCO1B1 c.521T>C.^C.”>5

U pacjentów posiadających allel c.521T>C genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i podwyższone ryzyko miopatii. Na podstawie badań ustalono, że u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko wystąpienia miopatii wynosi około 15% w ciągu roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli (genotyp CT) – 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi jedynie 0,3%.^{C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3%”>6}

Jeżeli to możliwe, należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C celem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Należy jednak pamiętać, że nieobecność alleli C podczas genotypowania nie wyklucza całkowicie ryzyka wystąpienia miopatii.⁷

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją jakiekolwiek inne możliwe przyczyny zwiększenia jej aktywności, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.⁸

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem terapii symwastatyną lub w przypadku zwiększenia jej dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹⁰

• Podeszły wiek (>65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu ^{65 lat), płeć żeńska, zaburzenia czynności nerek, oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego, pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.”>11}

W powyższych przypadkach należy rozważyć stosunek spodziewanych korzyści do ryzyka leczenia i zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Jeśli u pacjenta w przeszłości wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć z najwyższą ostrożnością. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznawanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹²

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia symwastatyną u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK oznaczona u pacjenta niebędącego po forsownym wysiłku fizycznym jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie GGN, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć odstawienie leku.¹³

Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić. Dodatkowo zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁴

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce, przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. U pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg, obserwowano większą częstość występowania miopatii, dlatego zaleca się okresowe badanie aktywności CK, co może pomóc w rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Jednak nie ma pewności, czy tego typu kontrola zapobiegnie wystąpieniu miopatii.¹⁵

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁶

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat, jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane.¹⁷

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami.¹⁸

Przeciwwskazane połączenia lekowe

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z następującymi lekami jest przeciwwskazane:

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl¹⁹

Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny i rozważyć podanie innego rodzaju statyny. Ponadto należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem czy diltiazemem. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.²⁰

Ograniczenia dawkowania przy jednoczesnym stosowaniu innych leków

• U pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty (z wyjątkiem fenofibratu), dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów, podawany w monoterapii, może spowodować miopatię²¹
• Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym²²
• Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem²³
• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z lomitapidem²⁴
• U pacjentów przyjmujących jednocześnie elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę²⁵

Inne interakcje lekowe

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.²⁶

Lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków.²⁷

Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego ze względu na zwiększone ryzyko miopatii w tej grupie etnicznej.²⁸

Acypimoks jest pod względem budowy podobny do kwasu nikotynowego. Mimo że acypimoks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.²⁹

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle powoli wracała do wartości sprzed leczenia.³⁰

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.³¹

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz, u tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem zwiększenie aktywności AlAT wraz ze zwiększeniem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³²

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Simvastatin Bluefish wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Simvastatin Bluefish.³³

Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.³⁴

Podobnie jak po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takie występowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.³⁵

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą prowadzić do wystąpienia hiperglikemii w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednakże, korzyści ze zmniejszenia ryzyka dla układu naczyniowego po zastosowaniu statyny przeważają nad ryzykiem rozwoju cukrzycy i dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statyną.³⁶

U pacjentów z czynnikami ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować stan kliniczny i parametry biochemiczne, zgodnie z wytycznymi krajowymi. ^{30 kg/m², zwiększenie stężenia triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować stan kliniczny i parametry biochemiczne, zgodnie z wytycznymi krajowymi.”>37}

Śródmiąższowa choroba płuc

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki choroby śródmiąższowej płuc po zastosowaniu niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego podawania. Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju choroby śródmiąższowej płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statyną.³⁸

Dzieci i młodzież

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazie II i powyżej wg. skali Tannera i dziewcząt przynajmniej 1 rok po rozpoczęciu miesiączkowania oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był podobny do notowanego w grupie przyjmującej placebo.³⁹

Nie badano dawek większych niż 40 mg u tych pacjentów. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu klinicznym nie zanotowano wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców lub dziewcząt lub na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.⁴⁰

Młodzież płci żeńskiej powinna podczas leczenia symwastatyną stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa podawania symwastatyny pacjentom w wieku 48 tygodni, w związku z powyższym wpływ produktu na rozwój psychiczny, intelektualny i płciowy nie jest znany.<sup data-drug="Simvastatin Bluefish" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Młodzież płci żeńskiej powinna podczas leczenia symwastatyną stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa podawania symwastatyny pacjentom w wieku 48 tygodni, w związku z powyższym wpływ produktu na rozwój psychiczny, intelektualny i płciowy nie jest znany.”>41

Nie badano symwastatyny w badaniach klinicznych obejmujących pacjentów młodszych niż 10 lat, pacjentów przed pokwitaniem oraz dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania.⁴²

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Simvastatin Bluefish zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.⁴³