Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A01), które stanowią kluczową grupę leków w terapii dyslipidemii i schorzeń sercowo-naczyniowych. Działanie farmakodynamiczne symwastatyny obejmuje szereg efektów metabolicznych i klinicznych, które zostaną omówione w szczegółowy sposób poniżej.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który następnie ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny, ograniczający szybkość etap biosyntezy cholesterolu. Zahamowanie tego kluczowego enzymu prowadzi do zmniejszenia syntezy cholesterolu w organizmie.²

Wpływ na profil lipidowy

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach jego podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Efekt ten wynika z dwóch głównych mechanizmów: obniżenia stężenia cholesterolu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C) oraz indukcji receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Lipoproteny o niskiej gęstości (LDL) powstają z VLDL i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL. Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia wytwarzania LDL-C oraz zwiększenia jego katabolizmu.³

Ponadto, stosowanie symwastatyny powoduje znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B, która jest głównym składnikiem białkowym lipoprotein aterogennych. Dodatkowo, lek wywołuje niewielki wzrost stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Terapia symwastatyną prowadzi do korzystnej modyfikacji stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C, obniżając te wskaźniki prognostyczne ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Efekty kliniczne symwastatyny potwierdzone w badaniach klinicznych

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (n=10 269) lub placebo (n=10 267). Średni okres obserwacji wynosił 5 lat.⁵

Na początku badania, stężenia LDL-C u pacjentów wynosiły: u 33% poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 mg/dl a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl. Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę istotnie zmniejszało:⁶

• Ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 12,9% w grupie symwastatyny vs 14,7% w grupie placebo (p=0,0003)
• Ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p=0,0005), co daje bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%
• Ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)
• Potrzebę wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p<0,0001)
• Potrzebę rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)
• Ryzyko wystąpienia udaru o 25% (p<0,0001), a ryzyko udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)

Należy podkreślić, że zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej.<sup data-drug="Simvastatin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę znacznie zmniejszało ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 7

W podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, konieczność wykonania amputacji kończyn i częstość występowania owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293). Istotne jest to, że proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, niezależnie od obecności choroby wieńcowej, płci, wieku, obecności nadciśnienia tętniczego oraz poziomu LDL-C, w tym u pacjentów z poziomem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l.⁸

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu na początku badania zawierało się w przedziale 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n=2 221) albo placebo (n=2 223) przez średnio 5,4 lat.⁹

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym podczas hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych zgonem i niepowodujących zgonu zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%

Warto odnotować, że nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami serca i naczyń pomiędzy grupami symwastatyny i placebo.¹⁰

Badanie SEARCH

W Badaniu Skuteczności Dodatkowego Obniżania Poziomów Cholesterolu i Homocysteiny (SEARCH) porównano efekty leczenia symwastatyną w dawce 80 mg z dawką 20 mg przez średnio 6,7 lat. Badanie obejmowało 12 064 pacjentów z historią zawału mięśnia sercowego. Głównym punktem końcowym były poważne incydenty naczyniowe (MVE), definiowane jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał serca niezakończony zgonem, zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar zakończony lub niezakończony zgonem lub rewaskularyzacja tętnic obwodowych.¹¹

Wyniki badania nie wykazały znamiennej różnicy w występowaniu incydentów MVE pomiędzy dwiema grupami: 25,7% w grupie symwastatyny 20 mg (n=1553) w porównaniu do 24,5% w grupie symwastatyny 80 mg (n=1477); współczynnik zmniejszenia ryzyka (RR): 0,94, 95% przedział ufności (CI): 0,88-1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C pomiędzy grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹²

Parametry bezpieczeństwa pomiędzy leczonymi grupami były zbliżone, z istotną różnicą w zakresie częstości występowania miopatii, która wynosiła 1,0% u pacjentów leczonych dawką 80 mg, w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku stosowania leku, a w kolejnych latach roczny wskaźnik występowania miopatii wynosił około 0,1%.¹³

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią, zaobserwowano zależne od dawki obniżenie poziomu LDL-C. Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C wynosiło odpowiednio 30%, 38%, 41% i 47% dla kolejnych dawek.¹⁴

U pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, obserwowano:

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów (mediana) o 28% dla dawki 40 mg i 33% dla dawki 80 mg (placebo: 2%)
• Wzrost stężenia HDL-C (średni) o 13% dla dawki 40 mg i 16% dla dawki 80 mg (placebo: 3%)

Wyniki te potwierdzają korzystny wpływ symwastatyny na profil lipidowy u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią.¹⁵

Stosowanie symwastatyny u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniono w badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Badanie objęło 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 roku), w tym 99 chłopców w fazie II lub powyżej według skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki.¹⁶

Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 4,1-10,3 mmol/l (160-400 mg/dl) oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica >4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dawkowanie symwastatyny (podawanej raz dziennie wieczorem) było stopniowo zwiększane: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. Badanie główne trwało 24 tygodnie, po czym 144 pacjentów uczestniczyło w 24-tygodniowym przedłużeniu badania, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. ^{4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>17}

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna znacząco zmniejszała poziomy LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B w osoczu. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość LDL-C w grupie leczonej dawką 40 mg symwastatyny wynosiła 124,9 mg/dl (zakres 64,0-289,0 mg/dl), w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo.¹⁸

Podsumowując efekty 24-tygodniowego leczenia symwastatyną (z dawkowaniem zwiększanym stopniowo od 10 mg, przez 20 mg do 40 mg na dobę), zaobserwowano:¹⁹

• Zmniejszenie średniego poziomu LDL-C o 36,8% (w grupie placebo: wzrost o 1,1% od poziomu wyjściowego)
• Zmniejszenie poziomu apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie średniego poziomu triglicerydów o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego poziomu HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długoterminowe korzyści wynikające ze stosowania symwastatyny na incydenty sercowo-naczyniowe u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pozostają nieznane. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności dawek powyżej 40 mg/dobę u dzieci. Długoterminowa skuteczność terapii symwastatyną w okresie dziecięcym w kontekście zapadalności i śmiertelności w okresie dorosłości nie została określona.²⁰