Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna leku Silungo 20 mg (tabletki powlekane), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Znajomość tych właściwości jest istotna dla optymalnego stosowania leku u różnych grup pacjentów, w tym osób z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W warunkach na czczo maksymalne stężenie w surowicy pojawia się w czasie 30-120 minut (średnio 60 minut) od podania. Należy podkreślić, że całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (zakres 25-63%).²

W zakresie dawek 20-40 mg, podawanych doustnie trzy razy na dobę, wartości parametrów farmakokinetycznych AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cₘₐₓ (maksymalne stężenie) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Natomiast przy stosowaniu dawki 80 mg trzy razy na dobę obserwuje się nieproporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym biodostępność syldenafilu w dawce 80 mg podawanego trzy razy na dobę jest średnio o 43% większa (90% CI: 27%-60%) w porównaniu do mniejszych dawek.³

Przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku istotnie wpływa na kinetykę wchłaniania. Obserwuje się wówczas średnie opóźnienie Tₘₐₓ (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o 60 minut oraz średnie zmniejszenie Cₘₐₓ o 29%. Całkowita ilość wchłoniętego leku nie ulega jednak istotnej zmianie, co potwierdza niewielki spadek AUC (o 11%).⁴

Dystrybucja

Syldenafil charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss), która wynosi 105 l, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek. Po zastosowaniu dawki 20 mg trzy razy na dobę, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 113 ng/ml.⁵

Zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący N-demetylo metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 96%. Co istotne, stopień wiązania z białkami pozostaje niezależny od całkowitych stężeń produktu leczniczego.⁶

Metabolizm

Metabolizm syldenafilu zachodzi głównie przy udziale układu enzymów mikrosomalnych wątroby, należących do grupy cytochromu P450. Dominującą rolę odgrywa izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP2C9. W wyniku N-demetylacji syldenafilu powstaje jego główny metabolit, który wykazuje podobną selektywność w stosunku do fosfodiesteraz.⁷

Działanie N-demetylo metabolitu na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) wynosi około 50% siły działania związku macierzystego, co zostało określone w badaniach in vitro. Metabolit ten podlega dalszym przemianom, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, otrzymujących syldenafil w dawce 20 mg trzy razy na dobę, stężenia N-demetylo metabolitu w osoczu osiągają około 72% stężeń leku macierzystego, co odpowiada 36% jego działania farmakologicznego. Wpływ tych danych na skuteczność kliniczną leku nie został jednoznacznie określony.⁸

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Eliminacja leku, zarówno po podaniu doustnym jak i dożylnym, zachodzi głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą wydalania jest układ pokarmowy – około 80% dawki doustnej wydalane jest z kałem. Mniejsza część (około 13% dawki doustnej) usuwana jest przez nerki i pojawia się w moczu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu. Wśród zdrowych ochotników w tej grupie wiekowej stwierdza się zmniejszony klirens leku, co prowadzi do wzrostu stężenia zarówno samego syldenafilu, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu – wartości te są o około 90% wyższe w porównaniu do młodszych osób (18-45 lat). Ponadto, z uwagi na zmiany w stopniu wiązania z białkami osocza zachodzące wraz z wiekiem, stężenie wolnego (niezwiązanego) syldenafilu w osoczu zwiększa się średnio o 40%.¹⁰

Niewydolność nerek

Stopień niewydolności nerek istotnie wpływa na farmakokinetykę syldenafilu. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka leku po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg pozostaje niezmieniona.¹¹

Natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Wzrost AUC syldenafilu o 100%
• Wzrost Cₘₐₓ syldenafilu o 88%
• Znamienny wzrost AUC N-demetylo metabolitu o 200%
• Zwiększenie Cₘₐₓ N-demetylo metabolitu o 79%

Wszystkie te zmiany oceniano w porównaniu do osób w tym samym wieku z prawidłową czynnością nerek.¹²

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby również wpływają na parametry farmakokinetyczne syldenafilu. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (według klasyfikacji Child-Pugh klasa A i B) obserwuje się zmniejszenie klirensu syldenafilu, skutkujące:

• Wzrostem AUC o 85%
• Zwiększeniem Cₘₐₓ o 47%

w porównaniu do osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby.¹³

Ponadto, u pacjentów z marskością wątroby stwierdza się istotne zwiększenie wartości AUC (o 154%) i Cₘₐₓ (o 87%) dla N-demetylo metabolitu w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została zbadana.¹⁴

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym obserwuje się odmienną farmakokinetykę syldenafilu w porównaniu do zdrowych osób. Średnie stężenia w stanie stacjonarnym są o 20-50% wyższe niż u zdrowych ochotników, w pełnym zakresie dawek 20-80 mg podawanych trzy razy na dobę. Dodatkowo, stężenia minimalne są dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Wyniki te sugerują niższy klirens i/lub większą biodostępność po podaniu doustnym syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹⁵

Dzieci i młodzież

Analiza profilu farmakokinetycznego syldenafilu u pacjentów pediatrycznych wykazała, że masa ciała jest dobrym czynnikiem predykcyjnym ekspozycji na lek. Okres półtrwania syldenafilu w osoczu u dzieci oszacowano na 4,2 do 4,4 godziny w przedziale masy ciała od 10 do 70 kg, bez istotnych klinicznie różnic.¹⁶

Maksymalne stężenia syldenafilu (Cₘₐₓ) po podaniu doustnym pojedynczej dawki 20 mg osiągają zróżnicowane wartości w zależności od masy ciała pacjenta:

Należy zauważyć, że u dzieci o mniejszej masie ciała stężenia maksymalne są proporcjonalnie wyższe. Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tₘₐₓ) wynosi w przybliżeniu 1 godzinę i jest praktycznie niezależny od masy ciała pacjenta.¹⁷