Interakcje leku
Silungo 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna leku Silungo, jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450, w szczególności przez izoenzymy CYP3A4 (główna ścieżka) oraz CYP2C9 (ścieżka poboczna). Ze względu na ten mechanizm, substancje wpływające na aktywność tych izoenzymów mogą istotnie zmieniać stężenie syldenafilu w organizmie, modyfikując jego klirens i skuteczność terapeutyczną.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil

Leki wpływające na metabolizm syldenafilu można podzielić na trzy główne grupy: inhibitory CYP3A4, induktory CYP3A4 oraz substraty CYP3A4. Każda z tych grup wykazuje odmienny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu.²

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać stężenie syldenafilu w osoczu. Przykładem jest rytonawir (inhibitor proteazy HIV), który w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę) powoduje 4-krotny wzrost Cₘₐₓ syldenafilu i 11-krotny wzrost AUC po podaniu pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu. Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu pozostaje nadal na poziomie około 200 ng/ml w porównaniu do 5 ng/ml przy monoterapii syldenafilem.³ Ze względu na tak silne interakcje, jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.

Należy spodziewać się, że inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą działać podobnie jak rytonawir i ich jednoczesne stosowanie z syldenafilem również jest przeciwwskazane.⁴

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak sakwinawir (inhibitor proteazy HIV), powodują zwiększenie Cₘₐₓ syldenafilu o 140% i AUC o 210% po podaniu pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu.⁵ Erytromycyna, również umiarkowany inhibitor CYP3A4, powoduje wzrost układowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182% po podaniu pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu.⁶

Inne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon, przypuszczalnie wywołują skutek pośredni między rytonawirem a inhibitorami takimi jak sakwinawir czy erytromycyna. Zakłada się, że mogą one powodować około siedmiokrotny wzrost ekspozycji na syldenafil.⁷ W przypadku stosowania tych leków zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki syldenafilu.

Słabe inhibitory CYP3A4, takie jak cymetydyna (800 mg), powodują wzrost stężenia syldenafilu w osoczu o 56%, ale nie wymagają dostosowania dawki syldenafilu.⁸ W przypadku azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) nie obserwowano wpływu na parametry farmakokinetyczne syldenafilu i jego głównego metabolitu.⁹

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4 mają istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu, zmniejszając jego stężenie w osoczu. Przykładem jest bozentan (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19), który w dawce 125 mg dwa razy na dobę zmniejsza AUC syldenafilu o 63% przy jednoczesnym podawaniu z syldenafilem w dawce 80 mg trzy razy na dobę.¹⁰ Dane z analizy farmakokinetycznej populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym potwierdzają spadek ekspozycji na syldenafil przy jednoczesnym podawaniu z bozentanem.¹¹

Inne silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca i ryfampicyna, również mogą znacząco zmniejszać stężenie syldenafilu w osoczu.¹² U pacjentów przyjmujących te leki skuteczność syldenafilu powinna być uważnie monitorowana.

Interakcje z β-adrenolitykami

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazała, że jednoczesne stosowanie β-adrenolityków z substratami CYP3A4 może powodować dodatkowy wzrost ekspozycji na syldenafil w porównaniu do substratów CYP3A4 stosowanych pojedynczo.¹³ Ekspozycja na syldenafil u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4 i substraty CYP3A4 wraz z β-adrenolitykami była odpowiednio o 43% i 66% większa w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących leków z tej grupy.¹⁴

Interakcje z lekami stosowanymi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego

Badano jednoczesne podawanie syldenafilu i epoprostenolu w postaci dożylnej, natomiast nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, takimi jak ambrisentan czy iloprost.¹⁵ W takich przypadkach zaleca się zachowanie ostrożności.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹⁶

Riocyguat, stymulator rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, jest przeciwwskazany do stosowania łącznie z syldenafilem. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu, bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹⁷

Interakcje z azotanami

Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów ze względu na wpływ na szlak tlenek azotu/cGMP. Dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu z substratami tlenku azotu i azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁸

Interakcje z α-adrenolitykami

Jednoczesne stosowanie syldenafilu i doksazosyny (α-adrenolityk) może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi. W badaniach u pacjentów z łagodnym rozrostem stercza (BPH), których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną, obserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7-9/4-7 mmHg po podaniu syldenafilu.¹⁹ Rzadko obserwowano objawy niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie pustki w głowie), ale nie dochodziło do omdleń.²⁰ Jednoczesne podawanie syldenafilu u pacjentów przyjmujących α-adrenolityki może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia u podatnych osób.²¹

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC₅₀ >150 μM).^{150 μM) cytochromu P450.”>22} Ze względu na ten profil, syldenafil wykazuje niewielki wpływ na metabolizm większości leków.

Nie obserwowano istotnych interakcji pomiędzy syldenafilem a tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.²³ Syldenafil również nie wykazuje znaczącego wpływu na ekspozycję atorwastatyny (wzrost AUC jedynie o 11%), co sugeruje brak istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4.²⁴ Nie obserwowano interakcji pomiędzy syldenafilem a acenokumarolem.²⁵

Syldenafil (50 mg) nie powodował wydłużenia czasu krwawienia związanego z podawaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).²⁶

Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru, który jest inhibitorem i substratem CYP3A4.²⁷

Natomiast syldenafil w stanie równowagi stężeń (80 mg trzy razy na dobę) powoduje zwiększenie AUC bozentanu o 50% (125 mg dwa razy na dobę) u zdrowych ochotników.²⁸ U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym otrzymujących bozentan (62,5-125 mg dwa razy na dobę) i syldenafil (20 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym obserwowano mniejszy wzrost AUC bozentanu, wynoszący około 20%.²⁹

Syldenafil wykazuje również interakcje z niektórymi lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy:

• Z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym syldenafil (100 mg) powoduje dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 8 mmHg i rozkurczowego o 7 mmHg.³⁰
• W przypadku jednoczesnego stosowania z sakubitrylem/walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, syldenafil powoduje istotnie większe obniżenie ciśnienia tętniczego niż przy monoterapii sakubitrylem/walsartanem. Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia syldenafilem u pacjentów już otrzymujących sakubitryl/walsartan.³¹

Syldenafil nie wykazuje istotnego wpływu na stężenia doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 μg i lewonorgestrelu 150 μg).³²

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Badania kliniczne wykazały, że syldenafil w dawce 50 mg nie wzmaga hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu we krwi wynoszących 80 mg/dl.³³ Oznacza to, że jednoczesne spożycie umiarkowanych ilości alkoholu nie powoduje dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego, które mogłoby być niebezpieczne.

Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, którzy spożywają alkohol, zwłaszcza jeśli równocześnie przyjmują inne leki hipotensyjne. Kumulacja działania obniżającego ciśnienie tętnicze mogłaby teoretycznie doprowadzić do objawów niedociśnienia, takich jak zawroty głowy, omdlenia czy zaburzenia widzenia.

W przypadku pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, którzy mają ograniczoną rezerwę układu krążenia, nawet umiarkowane spożycie alkoholu w połączeniu z syldenafilem może wywołać niepożądane objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego. Dlatego w tej grupie pacjentów zaleca się ostrożność lub unikanie jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania syldenafilu.