Właściwości farmakokinetyczne
Silodosin Aurovitas 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne sylodosyny

Sylodosyna, substancja czynna produktu leczniczego Silodosin Aurovitas, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 0,1 mg do 48 mg na dobę. Badania przeprowadzono u dorosłych mężczyzn z łagodnym rozrostem prostaty (BPH) lub bez BPH, oceniając sylodosynę i jej główne metabolity po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniu. Szczególnie istotne jest, że w stanie równowagi dynamicznej ekspozycja na główny metabolit w osoczu – glukuronid sylodosyny (KMD-3213G) – jest około 3-krotnie większa niż na substancję macierzystą. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany odpowiednio po 3 dniach dla sylodosyny i po 5 dniach dla jej glukuronidu.¹

Wchłanianie sylodosyny

Sylodosyna podawana doustnie wykazuje dobrą absorpcję, która jest proporcjonalna do dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 32%. Badania in vitro z wykorzystaniem komórek Caco-2 wykazały, że sylodosyna jest substratem P-glikoproteiny. Spożywanie pokarmu ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne leku – zmniejsza maksymalne stężenie (Cmax) o około 30%, wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 1 godzinę, natomiast wywiera niewielki wpływ na pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC).²

W badaniach u zdrowych mężczyzn w docelowym przedziale wiekowym (n=16, średni wiek 55±8 lat), którym podawano doustnie 8 mg sylodosyny raz na dobę bezpośrednio po śniadaniu przez 7 dni, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

Powyższe dane wskazują na przewidywalną farmakokinetykę sylodosyny przy zachowaniu regularnego schematu dawkowania.³

Dystrybucja sylodosyny

Sylodosyna charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji wynoszącą 0,81 l/kg. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – aż 96,6%. Co istotne, nie stwierdza się dystrybucji leku do krwinek. Również główny metabolit, glukuronid sylodosyny, wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 91%.⁴

Metabolizm sylodosyny

Sylodosyna podlega intensywnemu metabolizmowi z wykorzystaniem kilku szlaków enzymatycznych:

• Glukuronidacja przy udziale enzymu UGT2B7
• Przemiany z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej
• Utlenianie, głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450

Głównym metabolitem obecnym w osoczu jest glukuronidowy koniugat sylodosyny (KMD-3213G), dla którego wykazano aktywność biologiczną w badaniach in vitro. Ten metabolit charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania (około 24 godzin) w porównaniu do związku macierzystego i osiąga około czterokrotnie wyższe stężenia w osoczu niż sylodosyna. Wyniki badań in vitro wskazują, że sylodosyna nie wykazuje potencjału do hamowania ani indukcji enzymów układu cytochromu P450, co sugeruje niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych na tym poziomie.⁵

Eliminacja sylodosyny

Badania z użyciem sylodosyny znakowanej izotopem 14C wykazały, że po 7 dniach od podania doustnego odzysk radioaktywności wynosił około 33,5% w moczu i 54,9% w kale. Klirens sylodosyny w organizmie wynosi około 0,28 l/h/kg. Należy podkreślić, że lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, a tylko bardzo małe ilości niezmienionej sylodosyny są odzyskiwane w moczu. Końcowy okres półtrwania leku macierzystego wynosi około 11 godzin, natomiast jego glukuronidu – około 18 godzin.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki sylodosyny nie wykazała istotnej zależności od wieku pacjenta. Ekspozycja na lek macierzysty i jego główne metabolity pozostaje na podobnym poziomie niezależnie od wieku, nawet u pacjentów powyżej 75. roku życia. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych.⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka sylodosyny nie była oceniana u pacjentów poniżej 18. roku życia. Brak jest zatem danych dotyczących stosowania tego leku w populacji pediatrycznej.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu pojedynczej dawki sylodosyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów według skali Child-Pugh, n=9) nie wykazano istotnych zmian w farmakokinetyce leku w porównaniu do zdrowych ochotników (n=9). Wyniki te należy jednak interpretować z ostrożnością, ponieważ pacjenci włączeni do badania mieli normalne wartości parametrów biochemicznych wskazujące na prawidłową funkcję metaboliczną, a ich klasyfikacja jako pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby opierała się na obecności wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej.⁹

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka sylodosyny po podaniu pojedynczej dawki wykazuje istotne zmiany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przeprowadzonych badaniach zaobserwowano następujące zależności:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=8): zwiększenie Cmax 1,6-krotnie i AUC 1,7-krotnie w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=8): podobne zwiększenie Cmax (1,6-krotnie) i AUC (1,7-krotnie)
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=5): znacznie większe zwiększenie ekspozycji – 2,2-krotne dla Cmax i 3,7-krotne dla AUC

Podobne zwiększenie ekspozycji zaobserwowano dla głównych metabolitów sylodosyny: glukuronidu sylodosyny i KMD-3293.¹¹

Wyniki długoterminowej kontroli stężenia leku w osoczu w badaniu klinicznym fazy III potwierdziły powyższe obserwacje. Po 4 tygodniach leczenia:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=70) stężenia całkowitej sylodosyny nie zmieniły się w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=155)
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=7) stężenia były przeciętnie dwukrotnie większe

Kompleksowa analiza danych dotyczących bezpieczeństwa ze wszystkich badań klinicznych wykazała, że łagodne zaburzenia czynności nerek (n=487) nie stanowią dodatkowego zagrożenia podczas terapii sylodosyną. Nie zaobserwowano zwiększonego występowania działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy niedociśnienie ortostatyczne, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=955).¹²

Na podstawie powyższych danych zaleca się następujące modyfikacje dawkowania sylodosyny w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: zaleca się niższą dawkę początkową – 4 mg (ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej grupie, n=35)
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Silodosin Aurovitas

Powyższe zalecenia mają na celu optymalizację profilu bezpieczeństwa terapii sylodosyną u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek.¹³