Mechanizm działania sylodosyny

Sylodosyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki urologiczne, antagoniści receptorów α-adrenergicznych (kod ATC: G04CA04). Główną cechą farmakodynamiczną tego związku jest wysoka selektywność wobec receptorów α1A-adrenergicznych, które zlokalizowane są przede wszystkim w strukturach układu moczowego: gruczole krokowym, podstawie pęcherza, szyjce pęcherza, torebce stercza oraz części sterczowej moczowodu. Blokada tych receptorów prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich w wymienionych tkankach, co skutkuje zmniejszeniem oporu podpęcherzowego, nie wpływając jednocześnie na kurczliwość mięśni gładkich wypieracza.¹

Efektem działania sylodosyny jest poprawa objawów zarówno w fazie gromadzenia moczu (objawy podrażnieniowe), jak i w fazie wydalania moczu (objawy zaporowe), które są powiązane z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) i określane jako objawy ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS – lower urinary tract symptoms).²

Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii, sylodosyna charakteryzuje się znacznie mniejszym powinowactwem do receptorów α1B-adrenergicznych, które znajdują się głównie w układzie krążenia. Badania in vitro wykazały, że stosunek wiązania receptorów α1A:α1B dla sylodosyny wynosi 162:1, co jest wartością niezwykle wysoką i świadczy o wyjątkowej selektywności tego leku.³

Skuteczność kliniczna sylodosyny

Badania dotyczące optymalizacji dawki

W badaniu klinicznym fazy II, którego celem było ustalenie optymalnej dawki sylodosyny, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, analizowano działanie dawek 4 mg i 8 mg podawanych raz na dobę. Wykazano istotną statystycznie poprawę wskaźnika objawów według Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AUA) w obu grupach otrzymujących substancję czynną w porównaniu z placebo. Dla sylodosyny w dawce 8 mg zmiana wskaźnika wynosiła -6,8±5,8 (n=90; p=0,0018), dla dawki 4 mg -5,7±5,5 (n=88; p=0,0355), natomiast dla placebo -4,0±5,5 (n=83).⁴

Badania fazy III

Skuteczność sylodosyny w dawce 8 mg podawanej raz na dobę została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych fazy III. Dwa z nich były kontrolowane placebo i przeprowadzono je w Stanach Zjednoczonych, natomiast trzecie, kontrolowane zarówno placebo jak i aktywnym leczeniem (tamsulosyną), realizowano w Europie. Włączono do nich ponad 800 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami BPH, definiowanymi jako wartość początkowa ≥ 13 punktów w międzynarodowej skali objawów ze strony gruczołu krokowego (IPSS – International Prostate Symptom Score).⁵

We wszystkich badaniach pacjenci, którzy nie reagowali na placebo w ciągu 4-tygodniowego okresu wstępnego badania z placebo (run-in), byli następnie losowo przydzielani do grup terapeutycznych. Wyniki wszystkich badań wykazały znaczniejszą redukcję objawów BPH zarówno w fazie gromadzenia moczu (podrażnieniowych), jak i w fazie wydalania moczu (zaporowych) u pacjentów leczonych sylodosyną w porównaniu z grupą placebo. Oceny dokonano po 12 tygodniach terapii w populacjach zgodnych z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-treat).⁶

Porównanie z tamsulosyną

W europejskim badaniu klinicznym kontrolowanym zarówno placebo, jak i aktywnym leczeniem (tamsulosyną), wykazano, że sylodosyna w dawce 8 mg przyjmowana raz na dobę wykazuje równoważną skuteczność (non-inferiority) w porównaniu z tamsulosyną 0,4 mg podawaną raz na dobę. Skorygowana średnia różnica (95% CI) w punktacji łącznej IPSS między tymi dwiema terapiami w populacji zgodnej z protokołem badania wynosiła 0,4 (-0,4 do 1,1).⁷

Warto zauważyć, że odpowiedź na leczenie, definiowana jako poprawa łącznej punktacji IPSS o co najmniej 25%, występowała istotnie częściej zarówno w grupie sylodosyny (68%), jak i tamsulosyny (65%) w porównaniu z grupą placebo (53%).⁸

Długoterminowa skuteczność

W długookresowej, otwartej fazie obserwacyjnej badań kontrolowanych, pacjenci przyjmowali sylodosynę przez okres do 1 roku. Istotne jest, że poprawa objawów uzyskana w 12. tygodniu leczenia utrzymywała się przez cały okres obserwacji, co potwierdza długoterminową skuteczność terapeutyczną sylodosyny.⁹

Badania fazy IV

Efektywność sylodosyny potwierdzono również w europejskim badaniu klinicznym fazy IV, w którym średnia łączna wartość początkowa IPSS wynosiła 18,9 punktów. Odpowiedź na leczenie sylodosyną, definiowana jako zmiana łącznego wyniku IPSS o co najmniej 25% w stosunku do wartości początkowych, odnotowano u 77,1% pacjentów.¹⁰

Na podstawie oceny kwestionariusza Międzynarodowego Towarzystwa Kontynencji (ICS) zaobserwowano, że około połowa pacjentów zauważyła poprawę w zakresie najbardziej uciążliwych objawów zgłaszanych na początku badania. Do tych objawów należały:¹¹

• Oddawanie moczu w nocy (nokturia)
• Częste oddawanie moczu (częstomocz)
• Zmniejszenie strumienia moczu
• Nagłe parcie na mocz (naglące mikcje)
• Wykapywanie moczu po mikcji
• Uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza

Wpływ na układ krążenia

Ważnym aspektem profilu bezpieczeństwa sylodosyny jest jej wpływ na układ sercowo-naczyniowy. We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej na plecach u pacjentów przyjmujących sylodosynę.¹²

Ponadto, sylodosyna podawana w dawkach 8 mg i 24 mg na dobę nie wykazywała statystycznie istotnego wpływu na odstępy w EKG lub repolaryzację serca w porównaniu z placebo, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa kardiologicznego tego leku.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Silodosin Aurovitas we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w łagodnym rozroście gruczołu krokowego (BPH). Wynika to z faktu, że schorzenie to nie występuje w populacji pediatrycznej.¹⁴