Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Silcontrol MAX 50 mg, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Mechanizmy tych interakcji wiążą się głównie z metabolizmem syldenafilu przez układ enzymatyczny cytochromu P450 oraz wpływem syldenafilu na przemiany metaboliczne związane z tlenkiem azotu i cyklicznym guanozynomonofosforanem (cGMP).¹

Wpływ innych leków na działanie syldenafilu

Metabolizm syldenafilu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu 3A4 cytochromu P450, a w mniejszym stopniu poprzez izoenzym 2C9. Z tego powodu inhibitory tych izoenzymów mogą znacząco zmniejszać klirens syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia we krwi. Natomiast induktory tych izoenzymów mają potencjał zwiększania klirensu syldenafilu, co skutkuje obniżeniem jego stężenia.²

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie syldenafilu z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna) prowadzi do zmniejszenia klirensu syldenafilu. W takich przypadkach, gdy o zastosowaniu leczenia farmakologicznego decyduje lekarz, należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg.³

Szczególnie silne interakcje wykazano przy jednoczesnym zastosowaniu rytonawiru (inhibitora proteazy HIV). Powoduje on bardzo silne zahamowanie aktywności CYP3A4, co prowadzi do 4-krotnego wzrostu maksymalnego stężenia syldenafilu (Cmax) i 11-krotnego zwiększenia AUC syldenafilu w surowicy. Należy podkreślić, że nawet po 24 godzinach stężenie syldenafilu w surowicy utrzymuje się na poziomie około 200 ng/ml, w porównaniu ze stężeniem około 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków, a jeśli to konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴

Podobne, choć mniej nasilone oddziaływanie wykazuje sakwinawir (również inhibitor proteazy HIV), który zwiększa Cmax syldenafilu o 140% i AUC o 210%. Należy zaznaczyć, że syldenafil nie wpływa na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵

Silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu.⁶

Wśród antybiotyków, erytromycyna jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 powoduje zwiększenie AUC syldenafilu o 182%. Natomiast azytromycyna nie wykazuje istotnego wpływu na farmakokinetykę syldenafilu i jego głównego metabolitu.⁷

Cymetydyna (800 mg), jako nieswoisty inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56% przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafilem w dawce 50 mg.⁸

Sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁹

Należy zwrócić uwagę, że induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie syldenafilu w osoczu. Przykładowo, równoczesne podawanie bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) z syldenafilem powoduje zmniejszenie AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax o 55,4%. Jeszcze silniejsze działanie mogą wykazywać silne induktory CYP3A4, jak ryfampicyna.¹⁰

Leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie mają wpływu na dostępność biologiczną syldenafilu.¹¹

Wpływ syldenafilu na działanie innych produktów leczniczych

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 µM). Biorąc pod uwagę, że najwyższe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 µM, mało prawdopodobne jest, aby syldenafil istotnie wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.¹³

Również jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu jest przeciwwskazane. Badania wykazały, że takie połączenie powoduje nasilenie działania hipotensyjnego, bez korzystnego działania klinicznego.¹⁴

Istotne klinicznie są interakcje syldenafilu z lekami α-adrenolitycznymi. Jednoczesne ich podawanie może prowadzić do objawowego niedociśnienia u podatnych chorych, zwłaszcza w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. Badania z doksazosyną (4 mg i 8 mg) wykazały, że u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) stabilizowanych leczeniem doksazosyną, jednoczesne podanie syldenafilu powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. W pozycji leżącej średnie dodatkowe obniżenie wynosiło 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg (odpowiednio dla różnych dawek), a w pozycji stojącej 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. W nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego, takie jak zawroty głowy i zamroczenie, bez przypadków omdleń.¹⁵

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z tolbutamidem (250 mg) i warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.¹⁶

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).¹⁷

Warto odnotować interakcję syldenafilu z sakubitrylem/walsartanem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednoczesne przyjęcie syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem wiązało się z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania samego sakubitrylu z walsartanem.¹⁸

Stwierdzono także, że syldenafil (80 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym powoduje zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).¹⁹

Interakcje z alkoholem

Interakcja syldenafilu z alkoholem jest szczególnie istotna z klinicznego punktu widzenia, ponieważ alkohol jest substancją powszechnie stosowaną. Badania przeprowadzone wśród zdrowych ochotników wykazały, że syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u osób, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²⁰

Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ zarówno alkohol, jak i syldenafil mogą powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych, co teoretycznie może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego, zwłaszcza u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Ponadto alkohol może wpływać na funkcje seksualne, co może zmniejszać skuteczność leczenia syldenafilu.

Alkohol, podobnie jak niektóre leki, jest metabolizowany przez układ cytochromu P450, jednak w przypadku syldenafilu i alkoholu nie wykazano istotnych interakcji farmakokinetycznych. Niemniej jednak, należy poinformować pacjentów, że nadmierne spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Tabela interakcji

Dodatkowe uwagi dotyczące interakcji

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania następujących grup leków: inhibitorów CYP2C9 (jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów kanału wapniowego, leków beta-adrenolitycznych czy indukujących enzymy układu CYP450 (jak ryfampicyna, barbiturany).²¹

Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z lekami hipotensyjnymi: diuretykami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, lekami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami kanału wapniowego.²²

Warto odnotować, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi o 8 mm Hg i rozkurczowego o 7 mm Hg (w pozycji leżącej). Wartości te były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.²³

Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.²⁴