Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych syldenafilu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Silcontrol MAX 50 mg, tabletki powlekane. Dane obejmują proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz charakterystykę farmakokinetyczną w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia substancji czynnej w surowicy krwi występują w czasie od 30 do 120 minut, przy czym średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 60 minut.²

Średnia całkowita biodostępność syldenafilu po zastosowaniu doustnym wynosi 41%, z zakresem wartości od 25% do 63%. W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych (25-100 mg) wartości parametrów farmakokinetycznych AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) oraz Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.³

Warto podkreślić, że przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku wywiera istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne leku. Spożywanie posiłku zmniejsza szybkość wchłaniania syldenafilu, co przejawia się wydłużeniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) średnio o 60 minut oraz zmniejszeniem wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) średnio o 29%.⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na efektywne przenikanie substancji czynnej do tkanek organizmu.⁵

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu wynosiło około 440 ng/ml, przy współczynniku zmienności (CV) wynoszącym 40%. Zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący N-demetylo metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 96%. W konsekwencji średnie maksymalne stężenie wolnej, niezwiązanej z białkami postaci syldenafilu wynosi zaledwie 18 ng/ml (38 nM).⁶ Istotne jest, że stopień wiązania syldenafilu z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń produktu leczniczego.⁷

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, wykazały, że po upływie 90 minut w ejakulacie znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki, co średnio odpowiadało 188 ng substancji czynnej.⁸

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie. Jest metabolizowany przede wszystkim przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby z grupy cytochromu P450, głównie przez izoenzym CYP3A4 oraz, w mniejszym stopniu, przez izoenzym CYP2C9.⁹

Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku reakcji N-demetylacji cząsteczki macierzystej. Metabolit ten wykazuje podobną do syldenafilu selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. W badaniach in vitro określono, że aktywność biologiczna tego metabolitu wobec fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) wynosi około 50% siły działania leku macierzystego. Stężenie N-demetylo metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu.¹⁰

N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom biochemicznym w organizmie. Jego ostateczny okres półtrwania wynosi około 4 godzin.¹¹

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu z organizmu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie od 3 do 5 godzin.¹² Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, syldenafil wydalany jest z organizmu głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, tą drogą usuwane jest około 80% dawki doustnej. W mniejszym stopniu syldenafil i jego metabolity są wydalane z moczem – tą drogą eliminowane jest około 13% dawki doustnej.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥ 65 lat stwierdzono istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych syldenafilu w porównaniu do osób młodszych. Przede wszystkim zaobserwowano zmniejszony klirens syldenafilu, co skutkowało zwiększeniem stężenia zarówno syldenafilu, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu. Stężenia te były w przybliżeniu o 90% wyższe od obserwowanych u ochotników w młodszym wieku (18-45 lat).¹⁴

Dodatkowo, z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnego, niezwiązanego syldenafilu w osoczu zwiększyło się w przybliżeniu o 40% u osób w podeszłym wieku.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U ochotników z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny w zakresie 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie ulegała istotnym zmianom.¹⁶

W porównaniu do osób w tym samym wieku, bez współistniejących zaburzeń czynności nerek, średnie wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu zwiększały się odpowiednio do 126% i do 73%. Należy jednak zaznaczyć, że z uwagi na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie okazały się statystycznie istotne.¹⁷

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) stwierdzono istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu. Klirens syldenafilu znacząco się zmniejszał, co powodowało wyraźny wzrost AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i o 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Dodatkowo, jeszcze bardziej znamiennie zwiększały się wartości AUC (o 200%) i Cmax (o 79%) N-demetylo metabolitu.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasyfikacja A i B według skali Child-Pugh’a) obserwowano zmniejszenie klirensu syldenafilu, co skutkowało zwiększeniem AUC (o 84%) i Cmax (o 47%) w porównaniu do tych parametrów u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby.¹⁹

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań nad farmakokinetyką syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰