Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu Silcontrol MAX 50 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to preparat przeznaczony do doustnego leczenia zaburzeń erekcji, który w warunkach naturalnych przywraca zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny mechanizm erekcji polega na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Zwiększone stężenie cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.²

Syldenafil jest silnym, selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Działanie syldenafilu polega na hamowaniu aktywności PDE5, co prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Warto podkreślić, że lek nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacznie nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Co istotne, pobudzenie seksualne jest niezbędne do wywołania zamierzonego efektu farmakologicznego syldenafilu.³

Selektywność działania syldenafilu

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. Selektywność ta przedstawia się następująco:⁴

• 10-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym zaangażowany w przekazywanie bodźców świetlnych przez siatkówkę)⁵
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1 przy maksymalnych zalecanych dawkach⁶
• Ponad 700-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁷
• Ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania leku

W celu określenia przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono dwa badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan):⁹

• U pacjentów przyjmujących syldenafil na czczo mediana czasu osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosiła 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut¹⁰
• Syldenafil wykazuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania¹¹

Wpływ na układ krążenia

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po doustnym podaniu dawki 100 mg obserwowano:¹²

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) o 8,4 mm Hg¹³
• Średnie obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) o 5,5 mm Hg¹⁴

Efekt hipotensyjny syldenafilu wiąże się z jego działaniem rozszerzającym naczynia krwionośne, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu stężenia cGMP w mięśniówce naczyń. Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹⁵

Wpływ na pacjentów z chorobą wieńcową

Oceniano wpływ pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (zwężenie >70% co najmniej jednej tętnicy wieńcowej). Zaobserwowano:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>16}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁷
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁸
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁹

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.²⁰

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.²¹

Wpływ na funkcje wzrokowe

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego). Efekt ten nie był już obserwowany po upływie 2 godzin od przyjęcia leku.²²

Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.²³

W niewielkim badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).²⁴

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁵

Dane z badań klinicznych

Syldenafil został zastosowany w badaniach klinicznych u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Populacja badana obejmowała różnorodne grupy pacjentów:²⁶

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁷

Skuteczność różnych dawek

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki produktu leczniczego, poprawę erekcji stwierdzono u:²⁸

• 62% pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg

Dla porównania, w grupie placebo poprawę erekcji odnotowano u 25% pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była niewielka i podobna do obserwowanej w grupie placebo.²⁹

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu różnił się w poszczególnych grupach:³⁰

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³²