Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozatrav 40 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa trawoprostu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Rozatrav (40 mikrogramów/ml), dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te opierają się na badaniach toksyczności narządowej oraz wpływu na reprodukcję, przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych.¹

Toksyczność oczna u naczelnych

W badaniach oceniających toksyczny wpływ trawoprostu na narząd wzroku u małp zaobserwowano charakterystyczne zmiany morfologiczne. Podawanie substancji czynnej w dawce 0,45 mikrograma dwa razy na dobę skutkowało powiększeniem szpary powiekowej. Jest to efekt zgodny z obserwacjami klinicznymi oraz znanym mechanizmem działania analogów prostaglandyn.²

Co istotne, długoterminowe badania bezpieczeństwa wykazały, że miejscowe podawanie trawoprostu w stężeniach do 0,012% do prawego oka małp przez okres jednego roku, przy zachowaniu schematu dawkowania dwa razy na dobę, nie powodowało toksyczności układowej. Wskazuje to na dobry profil bezpieczeństwa substancji przy długotrwałej ekspozycji miejscowej.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania toksycznego wpływu trawoprostu na reprodukcję z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych – szczurów, myszy i królików. We wszystkich przypadkach zastosowano podanie ogólnoustrojowe, co pozwoliło na ocenę potencjalnych zagrożeń związanych z ekspozycją systemową.⁴

Zaobserwowane efekty toksyczne wynikały z agonistycznego oddziaływania trawoprostu na receptor FP macicy. Główne objawy toksyczności obejmowały:

• Wczesną śmiertelność płodów
• Poimplantacyjną utratę płodów
• Działania uszkadzające płód

Powyższe efekty są konsekwencją farmakologicznego działania trawoprostu na receptor prostaglandynowy FP i wynikającego z tego wpływu na kurczliwość macicy.⁵

Teratogenność i przenikanie przez łożysko

Badania na ciężarnych samicach szczurów wykazały, że podawanie trawoprostu w okresie organogenezy w dawkach ponad 200 razy większych od stosowanych klinicznie powodowało zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia potencjalnego ryzyka teratogennego, choć należy podkreślić znaczną różnicę w dawkowaniu w porównaniu do ekspozycji klinicznej.⁶

Dodatkowe badania z użyciem znakowanego izotopowo 3H-trawoprostu u ciężarnych samic szczurów potwierdziły, że substancja może w niewielkim stopniu przenikać przez barierę łożyskową. Radioaktywność była wykrywalna zarówno w płynie owodniowym, jak i w tkankach płodu, co wskazuje na możliwość ekspozycji płodu na substancję czynną lub jej metabolity.⁷

Utrata płodów a stężenie w osoczu

Badania wpływu trawoprostu na reprodukcję i rozwój wykazały silny, dawkozależny efekt prowadzący do utraty płodów. Zjawisko to obserwowano z dużą częstością zarówno u szczurów, jak i u myszy, przy czym krytyczne stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio:

Należy podkreślić, że obserwowane efekty embrioletalnego działania trawoprostu występowały już przy stężeniach w osoczu od 1,2 do 6 razy większych niż ekspozycja kliniczna wynosząca do 25 pg/ml. Dane te wskazują na stosunkowo wąski margines bezpieczeństwa w przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej u kobiet w ciąży.⁸