Właściwości farmakodynamiczne
Rosucard 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to substancja aktywna obecna w produkcie leczniczym Rosucard, dostępnym w dawkach 10 mg i 20 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu ograniczającego szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Podstawowym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Ponadto, hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w organizmie.³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, powodując:⁴

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• Zmniejszenie stężenia frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo rozuwastatyna korzystnie wpływa na współczynniki aterogenne, zmniejszając wartości LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny obserwuje się bardzo szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, przy czym 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie pojawia się zazwyczaj po 4 tygodniach terapii i utrzymuje się podczas dalszego stosowania leku.⁶

Zależność dawka-odpowiedź

Badania kliniczne wykazały zależność między dawką rozuwastatyny a jej wpływem na parametry lipidowe. Poniższa tabela przedstawia średnią procentową zmianę parametrów lipidowych w zależności od zastosowanej dawki leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna jest skuteczna u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Jej działanie nie zależy od rasy, płci, wieku ani występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁸

Badania kliniczne fazy III potwierdziły skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998 roku); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W badaniu z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, stosując schemat wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia), stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%, a 33% pacjentów osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu, 435 pacjentom z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano rozuwastatynę w dawce od 20 mg do 80 mg z zastosowaniem schematu wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe i osiągnięcie celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia), stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. 33% pacjentów osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (10

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, a stosowanie razem z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.¹²

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR) uczestniczyło 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (wskaźnik ryzyka według skali Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (zdiagnozowaną za pomocą badania grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej – CIMT). Pacjenci byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo.<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanym jako wskaźnik ryzyka oszacowany wg skali Framingham 13

Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnej wartości CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [nieznamienna statystycznie]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]) dla placebo.<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnej wartości CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [nieznamienna statystycznie]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p14

Należy zaznaczyć, że do tej pory nie udokumentowano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja biorąca udział w badaniu METEOR należała do grupy małego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca i nie reprezentuje docelowej populacji dla rozuwastatyny stosowanej w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.¹⁵

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 pacjentów: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przydzielani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁶

Wyniki badania JUPITER wykazały, że:<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie istotną redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, udar mózgu i zawał mózgu dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>17

• Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
• W analizie post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem ryzyka według skali Framingham >20%) wykazano statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo.
• Redukcja ryzyka bezwzględnego (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosła 8,8.
• Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).

Dodatkowo, analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (9302 pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem ryzyka wg skali SCORE ≥5%) wykazała statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego wyniosła 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).¹⁸

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁹

• Ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:²⁰

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo)
• Ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono serię badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z różnymi postaciami hipercholesterolemii.²¹

W jednym z kluczowych badań, 176 dzieci i młodzieży (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną uczestniczyło w 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, a następnie w 40-tygodniowej otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny. Pacjenci byli w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, a dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a rozkład faz rozwoju płciowego według skali Tannera był następujący: II – 17%, III – 18%, IV – 40%, V – 25%.²²

W fazie podwójnie zaślepionej pacjenci otrzymywali 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.²³

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI lub dojrzałość płciową.²⁵

Długoterminowe badanie w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne polegające na zwiększaniu dawki do dawki docelowej u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę, przy czym:<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

• U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę
• U pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 20 mg raz na dobę²⁷

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów wynosiło:<sup data-drug="Rosucard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 28

• -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie wieku od 6 do <10 lat
• -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) w grupie wieku od 10 do <14 lat
• -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl) w grupie wieku od 14 do <18 lat

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziła w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego i utrzymywała się przez 2 lata.²⁹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.³⁰

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym produkt leczniczy w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³¹

Badanie obejmowało:³²

• Aktywną, 4-tygodniową fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• Fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie leczenia ezetymibem lub zabiegami aferezy, kontynuowali to leczenie przez cały czas trwania badania.

Zaobserwowano istotne statystycznie (p=0,005) zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Wykazano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³³

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁴

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁵

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁶

W innym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 ocenianych pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano następujące procentowe zmniejszenia względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg:³⁷

• LDL-C: 21,0%
• Cholesterol całkowity: 19,2%
• Cholesterol nie-HDL-C: 21,0%

Wartości te były spójne z obserwacjami z poprzedniego badania w grupie dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku do 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁸