Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina, substancja czynna produktu leczniczego Rivastigmin Orion (kapsułki twarde 6 mg), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego związku, a także różnice farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Wchłanianie rywastygminy charakteryzuje się szybkim i całkowitym procesem, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie od podania. Wartym odnotowania jest fakt, że ze względu na specyficzne oddziaływanie rywastygminy z jej enzymem docelowym, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 raza większe niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę rywastygminy jest przyjmowanie pokarmu, które opóźnia wchłanianie leku (tmax) o 90 minut, zmniejsza wartość Cmax oraz zwiększa wartość AUC o około 30%.²

Dystrybucja

W zakresie dystrybucji rywastygmina charakteryzuje się stosunkowo niewielkim wiązaniem z białkami osocza – około 40%. Istotną właściwością farmakokinetyczną jest łatwość przenikania przez barierę krew-mózg, co ma kluczowe znaczenie dla jej skuteczności w leczeniu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego. Pozorna objętość dystrybucji rywastygminy zawiera się w przedziale 1,8-2,7 l/kg.³

Metabolizm

Metabolizm rywastygminy przebiega w sposób szybki i intensywny, czego dowodem jest krótki okres półtrwania w osoczu wynoszący około 1 godziny. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza przy udziale cholinoesterazy, w wyniku której powstaje dekarbamylowany metabolit. Istotne jest, że metabolit ten wykazuje jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (mniej niż 10% w badaniach in vitro).<sup data-drug="Rivastigmin Orion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy przy udziale cholinoesterazy. Powstały w ten sposób dekarbamylowany metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (4

Badania in vitro wykazały brak istotnych interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez najważniejsze izoenzymy cytochromu P450, w tym: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 czy CYP2B6. Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Parametry farmakokinetyczne wskazują, że całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg, ulegając zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.⁵

Eliminacja

Proces eliminacji rywastygminy charakteryzuje się interesującym profilem, gdyż w moczu nie stwierdza się obecności niezmienionej substancji czynnej. Główną drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów z moczem, które przebiega w sposób szybki i prawie całkowity (ponad 90%) w ciągu pierwszych 24 godzin od podania dawki znakowanej izotopem 14C. Znacznie mniejszy udział w eliminacji ma wydalanie z kałem, które stanowi mniej niż 1% podanej dawki. Istotną obserwacją kliniczną jest brak zjawiska kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu u pacjentów z chorobą Alzheimera podczas długotrwałej terapii.^{90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.”>6}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała interesującą zależność – stosowanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera. Obserwacja ta opiera się na danych pochodzących od 75 osób palących i 549 osób niepalących, którym podawano doustnie rywastygminę w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy wykazują pewne odrębności w zależności od wieku pacjentów oraz stanu czynności wątroby i nerek, co ma istotne znaczenie kliniczne.

Osoby w podeszłym wieku

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że biodostępność rywastygminy jest większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodych. Warto jednak zauważyć, że w grupie pacjentów z chorobą Alzheimera w wieku od 50 do 92 lat nie zaobserwowano istotnych, związanych z wiekiem różnic w biodostępności leku.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych rywastygminy w porównaniu do osób zdrowych. Stężenie Cmax rywastygminy jest o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy jest ponad dwukrotnie większa. Te różnice należy uwzględnić w postępowaniu terapeutycznym.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek parametry farmakokinetyczne rywastygminy ulegają znaczącym zmianom – zarówno Cmax jak i AUC są ponad dwukrotnie większe w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Interesującą obserwacją jest fakt, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie odnotowano dalszych zmian wartości Cmax i AUC rywastygminy w porównaniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.¹⁰