Specjalne ostrzeżenia
Rivahib

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne ryzyko powikłań krwotocznych. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Varodoax 2,5 mg oraz odpowiednie środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia.¹

Stosowanie u pacjentów z różnym profilem ryzyka

Skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę zostało przebadane w następujących populacjach:

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• U pacjentów z chorobą wieńcową (CAD)/chorobą tętnic obwodowych (PAD) obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych w skojarzeniu z ASA
• U pacjentów po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD w skojarzeniu z samym ASA lub ASA plus krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu

²

Należy podkreślić, że w przypadku konieczności stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej z klopidogrelem, powinna być ona krótkotrwała. Długotrwałego stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy unikać. Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi takimi jak prasugrel lub tikagrelor nie było badane i nie jest zalecane.³

Monitorowanie ryzyka krwawienia

W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymujący Varodoax powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia, szczególnie gdy występuje zwiększone ryzyko krwotoków. W przypadku wystąpienia poważnego krwotoku, należy przerwać stosowanie produktu.⁴

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w połączeniu z terapią przeciwpłytkową (pojedynczą lub podwójną) obserwowano częściej:

• Krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego)
• Krwawienia z układu moczowo-płciowego (w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe)
• Niedokrwistość

⁵

W celu wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, szczególnie gdy jest to klinicznie uzasadnione.⁶

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.⁷

Grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Przed zastosowaniem rywaroksabanu w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani pod kątem powikłań krwotocznych i objawów niedokrwistości.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci w wieku ≥75 lat, jeśli produkt podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• Pacjenci o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli produkt podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• Pacjenci z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca (wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze)

⁹

Dodatkowo szczególnej uwagi wymagają pacjenci z:

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować następujące środki ostrożności:

• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia
• Należy zachować ostrożność stosując Varodoax u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min
• Nie zaleca się stosowania Varodoax u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które powodują zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu, Varodoax należy stosować z zachowaniem ostrożności

¹¹

Interakcje z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania Varodoax u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest:

• Systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)

¹²

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹³

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie:

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

¹⁴

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁵

Pacjenci leczeni produktem Varodoax i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.¹⁶

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia w zależności od:

• Lokalizacji guza
• Rodzaju leczenia przeciwnowotworowego
• Stadium choroby

¹⁷

Należy zwrócić szczególną uwagę, że nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym są związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁸

Pacjenci z protezami zastawek

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR)
• Pacjenci z protezami zastawek serca (nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu w tej grupie)

¹⁹

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi:

• Antykoagulant toczniowy
• Przeciwciała antykardiolipinowe
• Przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I

²⁰

U tej grupy pacjentów leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²¹

Pacjenci z wcześniejszym udarem lub TIA

Pacjenci z OZW: Varodoax 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA). Chociaż przeprowadzono badanie kilku pacjentów z OZW z wcześniejszym udarem lub TIA, dostępne ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia.²²

Pacjenci z CAD/PAD: Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub po przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym niezatokowym. Również nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub TIA. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać leczenia produktem Varodoax 2,5 mg.²³

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.²⁴

Ryzyko to może być zwiększone przez:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Urazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe

²⁵

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁶

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.²⁷

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Varodoax 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją.²⁸

Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami o leku podanymi przez wytwórcę. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.²⁹

Stosowanie produktu Varodoax należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.³⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku, dlatego pacjenci w podeszłym wieku wymagają szczególnej uwagi.³¹

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem rywaroksabanu, w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)

³²

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.³³

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Varodoax zawiera laktozę (każda tabletka powlekana zawiera 25,0 mg laktozy jednowodnej). Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁴

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³⁵

Monitorowanie ekspozycji na lek

Chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku:

• Przedawkowania
• Ratującego życie zabiegu chirurgicznego

³⁶