Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban podawany w dawce 2,5 mg w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego właściwości terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku z uwzględnieniem różnic w populacjach szczególnych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest prawie całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 2,5 mg oraz 10 mg, niezależnie od tego czy lek podawany jest na czczo czy razem z posiłkiem.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg z pokarmem nie wpływa na wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) ani na Cmax, co umożliwia elastyczne dawkowanie leku względem posiłków.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest wyraźniejszy na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest określana jako umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%.⁵

Zależność wchłaniania od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Proces wchłaniania rywaroksabanu wykazuje istotną zależność od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano, że uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax w porównaniu z tabletką. Ekspozycja na lek ulega jeszcze większemu obniżeniu, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁶

Z tego powodu zaleca się unikanie podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i w konsekwencji do niższej ekspozycji na substancję czynną.⁷

Badania wykazały, że biodostępność rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z następczym płynnym posiłkiem) jest porównywalna z całą tabletką. Uwzględniając proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można prawdopodobnie odnieść również do mniejszych dawek, w tym 2,5 mg.⁸

Dystrybucja

Rywaroksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza u ludzi, wynoszący 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

Metabolizm i eliminacja

Proces metabolizmu i eliminacji rywaroksabanu przebiega następująco:

• Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem
• Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe¹⁰

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP – breast cancer resistance protein).¹¹

Niezmieniony rywaroksaban jest najważniejszym związkiem obecnym w osoczu ludzkim; nie zidentyfikowano głównego ani aktywnego metabolitu krążącego we krwi. Klirens ogólnoustrojowy leku wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹²

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Okres półtrwania w fazie eliminacji rywaroksabanu z osocza wynosi od 5 do 9 godzin u osób młodych oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Różnice związane z płcią

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono zwiększone stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie ze względu na zmniejszony (pozorny) całkowity i nerkowy klirens leku. Pomimo tych różnic, nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁵

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów ze znacząco obniżoną lub podwyższoną masą ciała.<sup data-drug="Varodoax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>16

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych. Badania nie wykazały znaczących różnic pomiędzy osobami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej oraz chińskiej.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu przedstawia się następująco:

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) zaobserwowano znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzono zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki¹⁸

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁹

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano:

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
• 2,1-krotnie większe wydłużenie czasu protrombinowego (PT)
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT²⁰

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a ekspozycją na rywaroksaban, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Poniższa tabela przedstawia zmiany w parametrach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu:

Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min.<sup data-drug="Varodoax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 -49 mL/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 22

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, nie oczekuje się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Varodoax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 23

Dane farmakokinetyczne u pacjentów klinicznych

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW (Ostrym Zespołem Wieńcowym) zaobserwowano następujące stężenia leku:

• Średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w 2 do 4 godzin po podaniu (odpowiadająca maksymalnym stężeniom): 47 (13-123) µg/L
• Średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) około 12 godzin po podaniu (odpowiadająca minimalnym stężeniom): 9,2 (4,4-18) µg/L²⁴

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Przeprowadzono ocenę zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest). Badanie przeprowadzono w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).²⁵

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax, natomiast dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 sekund/(100 µg/L).²⁶

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach związanych z Ostrym Zespołem Wieńcowym (OZW) oraz chorobą wieńcową (CAD) i chorobą tętnic obwodowych (PAD).²⁸