Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Quetiapine Orion, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne oraz wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania w wybranych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa znacząco na jego biodostępność, co eliminuje konieczność ścisłego przestrzegania pory podawania leku względem posiłków. W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – osiąga około 35% wartości uzyskiwanych dla związku macierzystego, czyli kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny charakteryzuje się liniowością w zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku w przedziale dawek terapeutycznych.³

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%. Tak znaczne wiązanie z białkami może mieć istotne znaczenie w kontekście występowania potencjalnych interakcji z innymi lekami, szczególnie tymi, które również w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.⁴

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny zaobserwowano, że mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co potwierdza znaczący stopień biotransformacji tego leku.⁵

Udział enzymów cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Co więcej, norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, również powstaje i jest dalej metabolizowana głównie przy udziale tego samego izoenzymu.⁶

Wydalanie metabolitów kwetiapiny odbywa się głównie drogą nerkową – około 73% radioaktywności jest eliminowane z moczem, natomiast 21% z kałem.⁷

Wpływ na aktywność enzymów cytochromu P450

W badaniach in vitro ustalono, że kwetiapina oraz kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibicyjne wobec aktywności ludzkiego cytochromu P450 w izoformach 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednak podkreślić, że hamowanie aktywności tych izoenzymów w warunkach in vitro występuje wyłącznie przy stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia obserwowane klinicznie u ludzi stosujących dawki od 300 do 800 mg/dobę.⁸

Na podstawie powyższych danych jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Co więcej, chociaż badania na zwierzętach sugerowały, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450, to w celowanych badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi mniej niż 5%.<sup data-drug="Quetiapine Orion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 10

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje istotnych różnic u mężczyzn i kobiet, co oznacza, że płeć nie jest czynnikiem determinującym potrzebę modyfikacji dawkowania leku.¹¹

Osoby w wieku podeszłym

U osób w wieku podeszłym obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku w tej grupie pacjentów jest o około 30 do 50% mniejszy niż u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Zmniejszenie klirensu może prowadzić do zwiększenia stężenia leku w osoczu, co może wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Należy jednak podkreślić, że poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie wartości prawidłowych. Może to sugerować, że u większości pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki leku może nie być konieczne, jednak decyzja powinna być podejmowana indywidualnie.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzonym upośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Biorąc pod uwagę fakt, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z upośledzeniem czynności tego narządu spodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki leku.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono analizę danych z badań farmakokinetycznych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych pacjentów, którzy stosowali ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było generalnie podobne do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Należy jednak zwrócić uwagę, że wartość Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) u dzieci znajdowała się w górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁵

Co istotne, wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu) i Cmax aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, były większe u młodszych pacjentów w porównaniu z dorosłymi:

• U dzieci w wieku 10-12 lat: wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były większe odpowiednio o około 62% i 49% w porównaniu z pacjentami dorosłymi
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były większe odpowiednio o około 28% i 14% w porównaniu z pacjentami dorosłymi

Te różnice farmakokinetyczne mogą mieć istotne znaczenie kliniczne i wpływać na efektywność oraz bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży.¹⁶