Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna zawarta w preparacie Quetiapine Orion, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05AH04). Preparat dostępny jest w postaci tabletek powlekanych zawierających fumaran kwetiapiny w dawkach odpowiadających 25 mg, 100 mg, 200 mg oraz 300 mg kwetiapiny.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest klasyfikowana jako atypowy lek przeciwpsychotyczny. Zarówno sama kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują działanie na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Substancje te charakteryzują się powinowactwem do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu.²

Za przeciwpsychotyczne efekty kliniczne oraz niską częstość występowania działań niepożądanych pozapiramidowych, w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami, odpowiada bardziej selektywne działanie antagonistyczne kwetiapiny wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2.³

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny obejmuje:

• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych⁴
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminergicznych⁵
• Wysokie powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych⁶
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych⁷
• Nieznaczne do minimalnego powinowactwo do receptorów muskarynowych w przypadku kwetiapiny⁸
• Średnie do znacznego powinowactwo do receptorów muskarynowych w przypadku norkwetiapiny, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne⁹

Dodatkowym mechanizmem działania norkwetiapiny jest hamowanie czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A. Te właściwości mogą przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.¹⁰

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje aktywność w różnych testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania. Ponadto substancja ta hamuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzono zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych.¹¹

Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2. Z przeprowadzonych badań przedklinicznych oceniających ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wynika, że kwetiapina, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, posiada właściwości atypowe.¹²

Istotną cechą kwetiapiny jest brak wywoływania nadwrażliwości dopaminowych receptorów D2 podczas długotrwałego stosowania. Substancja wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.¹³

Charakterystyczne dla kwetiapiny jest wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego podczas przewlekłego stosowania, co prowadzi do blokady depolaryzacyjnej szlaku mezolimbicznego, bez wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.¹⁴

W badaniach na małpach z rodzaju Cebus, zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywoływała objawy dystonii u zwierząt uwrażliwionych na działanie neuroleptyków poprzez wcześniejsze podawanie haloperydolu.¹⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

W trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią nie wykazano różnic między grupą przyjmującą kwetiapinę a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁶

Podobnie badanie kliniczne kontrolowane placebo, oceniające zastosowanie stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę, również nie wykazało zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁷

W badaniach klinicznych nie sprawdzano długoterminowej skuteczności kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii w ramach zaślepionych protokołów badawczych. Natomiast w badaniach otwartych u pacjentów ze schizofrenią kwetiapina wykazywała skuteczność w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano poprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia. Sugeruje to skuteczność leku w terapii długotrwałej.¹⁸

Skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Przeprowadzono cztery kontrolowane placebo badania kliniczne oceniające skuteczność kwetiapiny w dawkach do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby dwubiegunowej. W dwóch badaniach stosowano monoterapię, a w dwóch terapię skojarzoną z litem lub walproinianem sodu. Wyniki nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁹