Właściwości farmakokinetyczne
Pylera 140 mg + 125 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Pylera

Pylera, zawierająca bizmutu potasu cytrynian zasadowy, metronidazol i chlorowodorek tetracykliny, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym z uwagi na obecność trzech substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dla poszczególnych składników oraz ich interakcje z pokarmem i omeprazolem.¹

Farmakokinetyka bizmutu potasu cytrynianu zasadowego

Bizmut charakteryzuje się relatywnie długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, co prowadzi do kumulacji po wielokrotnym podaniu produktu Pylera w skojarzeniu z omeprazolem. Stan równowagi stężeń bizmutu w osoczu i krwi osiągany jest zasadniczo w 4. dniu terapii.²

Średni stan równowagi stężeń bizmutu w osoczu i krwi w 10. dniu leczenia utrzymuje się poniżej 50 μg/l u większości pacjentów, choć stężenia powyżej tej wartości były sporadycznie notowane u części badanych (stężenia w osoczu u 12 z 28 pacjentów, stężenia we krwi u 8 z 28 pacjentów). Stężenia przekraczające 100 μg/l obserwowano jedynie u 2 pacjentów, przy czym te podwyższone wartości były przejściowe i trwały krócej niż 1 godzinę.³

Nie zaobserwowano znaczących różnic między stężeniami bizmutu w osoczu i krwi podczas 10-dniowej terapii, co wskazuje na dystrybucję bizmutu do kompartmentu komórek krwi. Faktyczny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (T½el) bizmutu w osoczu oszacowano na 21-90 godzin. Z uwagi na prawdopodobne wiązanie bizmutu z komórkami krwi, wartość T½el we krwi była znacznie dłuższa, szacowana na 192-605 godzin u pojedynczego pacjenta.⁴

Farmakokinetyka metronidazolu

Po podaniu doustnym metronidazol jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia. Stężenie w surowicy jest proporcjonalne do podanej dawki. Po podaniu dawki 500 mg maksymalne stężenie wynosi około 12 μg/ml.⁵

Metronidazol występuje w surowicy głównie w postaci niezmienionej, a w mniejszej ilości jako metabolit 2-hydroksymetylu. Wiązanie z białkami osocza jest relatywnie niskie – poniżej 20% krążącego metronidazolu. Substancja osiąga stężenia podobne do stężeń osoczowych w płynie mózgowo-rdzeniowym, ślinie oraz mleku kobiecym.⁶

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji metronidazolu u zdrowych osób wynosi 8 godzin. Metronidazol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (60-80% dawki) oraz z kałem (6-15% dawki). Główne metabolity obecne w moczu powstają w wyniku utleniania łańcucha bocznego [1-(β-hydroksyetylo) 2-hydroksymetylo-5-nitroimidazol oraz 2-metylo-5-nitroimidazol-1-ylo-kwas octowy] oraz sprzęgania z glukuronianami. Niezmieniony metronidazol stanowi około 20% substancji wydalanej z moczem. Klirens nerkowy metronidazolu wynosi około 10 ml/min/1,73 m³.⁷

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę pojedynczej dawki metronidazolu. Natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens osoczowy metronidazolu jest zmniejszony.⁸

Farmakokinetyka chlorowodorku tetracykliny

Tetracyklina wchłaniana jest w żołądku i górnym odcinku jelita cienkiego w zakresie 60-90%. Obecność pokarmu, mleka lub kationów może znacząco zmniejszyć stopień jej wchłaniania. W osoczu tetracyklina wiąże się z białkami w różnym stopniu.⁹

Lek jest gromadzony przez wątrobę w żółci i wydalany w moczu oraz kale w dużych stężeniach w czynnej biologicznie postaci. Tetracyklina jest dystrybuowana do większości tkanek i płynów ustrojowych. Przenika do żółci i w różnym stopniu podlega krążeniu wątrobowemu.¹⁰

Charakterystyczną cechą tetracykliny jest tendencja do lokalizowania się w guzach, martwych lub niedotlenionych tkankach, wątrobie i śledzionie. Tworzy kompleksy tetracyklina-ortofosforan wapnia w miejscu formowania nowych kości lub zębów. Lek przenika przez barierę łożyska i jest obecny w dużych ilościach w mleku matki.¹¹

Farmakokinetyka kapsułek Pylera

W badaniach porównawczych przeprowadzonych u zdrowych mężczyzn oceniono biodostępność metronidazolu (375 mg), tetracykliny (375 mg) oraz bizmutu potasu cytrynianu zasadowego (420 mg, co odpowiada 120 mg tlenku bizmutu) podanych w postaci produktu Pylera lub jako trzy osobne formulacje przyjęte jednocześnie. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych były takie same, zarówno gdy podawano je osobno, jak i w postaci produktu Pylera.¹²

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę produktu Pylera

Oceniono parametry farmakokinetyczne metronidazolu, chlorowodorku tetracykliny i bizmutu po podaniu produktu Pylera na czczo oraz po posiłku. Badania wykazały, że pokarm zmniejsza ogólnoustrojowe wchłanianie wszystkich trzech substancji czynnych, obniżając wartości AUC dla:¹³

• metronidazolu – o 6%
• chlorowodorku tetracykliny – o 34%
• bizmutu – o 60%

Pomimo zmniejszonego wchłaniania składników produktu Pylera w obecności pokarmu, uznaje się, że nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. Co więcej, wydłużony czas wchłaniania może być korzystny, ponieważ może wydłużać ekspozycję H. pylori na bizmut, metronidazol i chlorowodorek tetracykliny.¹⁴

Zgodnie z zaleceniami, produkt Pylera należy przyjmować po posiłkach (śniadanie, obiad i kolacja) oraz przed snem (najlepiej z przekąską), w skojarzeniu z omeprazolem przyjmowanym dwa razy na dobę (śniadanie i kolacja).¹⁵

Interakcje z omeprazolem

Wpływ omeprazolu na wchłanianie bizmutu oceniono u 34 zdrowych ochotników przyjmujących produkt Pylera w monoterapii lub w skojarzeniu z omeprazolem (20 mg dwa razy na dobę) przez 6 dni. Badania wykazały, że w obecności omeprazolu stopień wchłaniania bizmutu z produktu Pylera był znacząco zwiększony w porównaniu do terapii bez omeprazolu.¹⁶

Długotrwałe stosowanie bizmutu wiązało się z neurotoksycznością zależną od stężenia, jednak jest mało prawdopodobne, aby neurotoksyczność wystąpiła podczas krótkotrwałego leczenia lub przy stężeniach w stanie stacjonarnym poniżej 50 ng/ml.¹⁷

U jednego z pacjentów po podaniu dawek wielokrotnych produktu Pylera w skojarzeniu z omeprazolem, maksymalne stężenie bizmutu (Cmax) osiągnęło chwilowo poziom 73 ng/ml, przekraczając wartość 50 ng/ml. Pomimo tego, u pacjenta nie zaobserwowano objawów neurotoksyczności. Należy podkreślić, że nie ma klinicznych dowodów na to, że krótkotrwała ekspozycja na stężenia bizmutu powyżej 50 ng/ml powoduje neurotoksyczność.¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niewydolności nerek lub wątroby na ekspozycję na cały produkt Pylera. Dostępne są jednak dane dotyczące wpływu tych czynników na ekspozycję na poszczególne substancje czynne – metronidazol i chlorowodorek tetracykliny.¹⁹